181937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-hidroxi- 4-(szubsztituált)-fenil]-cikloalkanol-származékok előállítására
181937 I. táblázat Fájdalomcsillapító hatás ED50 (mg/kg), százalékos védelem (mg/kg), szubkután X B R* r3 Z w PBQ HP TF FJ RTC 1 —cisz—OH —H —H —C(CH3)2(CH2)e— —H U 6,8 4,0 4,7 1 —transz—OH —H —H —0(CH3)2(CH2)8— —H 3,8 1 —cisz—OH —H —transz—CH3 —C(CH3)2(CH2)6- -—H 2:56 1 —transz—OH —H —H —OCH(CH3)(CH2)3—-c«Hs 28(56) 1 —cisz—OH —H —H-OCH(CH3)(CH2)3--c6h3 38 2 —transz—OH —H —H —C(CH3)2(CH2)6— —H 1,53 IAqIO 65(10) 5,4 5,6 2 —cisz—OH —H —H —C(CH3)2(CH2)6— —H 1,5 27(10) 32(10) 3,5 7,7 0 —cisz—OH —H —H —C(CH3)2(CH2)6— —H 57(56) 0 —transz—OH —H —H —C(CH3)2(CH2)(í— —H 36(56) 1 —transz—OH —transz—CH3 —H -ac^MCH,)*—H 0,5 1 —transz—OH —H —H-o(CH2)4--c6h3 256 1 —cisz—OH —H —H-o(CH2)4-—C6HS á56 1 —cisz—OH —transz—CH3 —H —0(CH3)2(CH2)6— —H ál II. táblázat Fájdalomcsillapító hatás EDS0 mg(kg), százalékos védelem (mg/kg), szubkután X A+B 0X0 Rí r3 Z w PBQ HP TF FJ 1 o= —H —h —C(CH3)2(CH2)6— —H 4,5 15,3 1 o= —H —ch3 —C(CH3)2(CH2)6— —H 31(56) j(»> 0= —H —H —C(CH3)2(CH2)6— —H 20(56) 1 0= —H —H —OCH(CH3)(CH2)3—-c«h5 256 1 o= —H (b) —C(CH3)2(CH2)„— —H 20(56) 2 0= —H —H —C(CH3)2(CH2)6— —H 2,15 33(10) 58(10) 10,8 0 0= —H —H —C(CH3)2(CH2)6— —H 15(56) 1 0= —H —H —O— —H 32(56) 1 o£L —H —H _0_ —H 43(56) 1 0= —cisz—CH3 —H-C(CH3)2(CH2)6-—H 1,51 (a) = fenolos OH-csoport benzilétere, (b) = A2-analóg, (c) =metilketál-származék, IA = hatástalan. 17 tunk meg. Ezeknek a vegyületeknek a dózisszintje hasmenés elleni szerek hatóanyagaként való használatnál általában megegyezik a fájdalomcsillapító szerek dózisszintjével. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nyugtató hatását úgy vizsgáljuk, hogy ezeket a vegyületeket orálisan adjuk be patkányoknak 0,01—50 mg/kg testsúly mennyiségben és ezt követően megfigyeljük a spontán mozgásaktivitás csökkenését. A napi adag emlősöknél körülbelül 0,01 mg és 100 mg között változik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek görcsoldó hatását úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületeket a hasmenésgátlásnál használt típusú vivőanyagban szubkután adjuk be hím Swiss (Charles River) fajta 14—23 g súlyú egereknek. Egy-egy csoportban öt egeret alkalmazunk. A vizsgálat előtti napon az egereket éjszakán át koplaltatjuk, 15 de vizet tetszés szerinti mennyiségben ihatnak. A beadást 10 ml/kg térfogatban végezzük egy 25-ös kaliberű injekciós tű segítségével. Az egereket a vizsgálandó vegyület beadása után egy órával elektromos árammal előidézett görcsös sokk hatásának tesszük ki. Erre a célra 50 mA-es áramerősséget 20 alkalmazunk 60 Hz-nél a szaruhártyán keresztül. A kontroli-állatok csupán vivőanyagot kapnak és az összehasonlító 18 vizsgálatot egyidőben végezzük a szóbanforgó vizsgálattal. Az elektromos árammal előidézett görcsös sokk (elektrokonvulzív sokk) erős feszitőizomgörcsöt okoz az összehasonlításul szolgáló egereknél 1,5—3 másodperces lappangási 5 idővel. Védettség esetén az egereknél nem jelentkezik erős feszítőizomgörcs az elektrokonvulzív sokk alkalmazása után 10 másodpercig. A szorongás elleni hatást a görcsoldó hatás vizsgálatánál ismertetett módon határozzuk meg azzal az eltéréssel, hogy a szorongást 120 mg/kg pentiléntetrazollal idézzük elő, amelyet intraperitoneálisan adunk be. Ez a kezelés a kontrollállatok 95%-ánál egy percen belül rángásos görcsöt idéz elő. Védelem akkor történik, ha a hatóanyag legalább 2-szeresére növeli a görcs kialakulásának az idejét. Idegcsillapító/depressziócsökkentő hatás vizsgálatánál hat egérből álló csoportokat alkalmazunk és az állatoknak különböző mennyiségű vizsgálandó vegyületet adunk be szubkután. A kezelés után 30 és 60 perc múlva az egereket 1 percre forgó kerékre helyezzük és a hatást a viselkedésük alapján ítéljük meg. Amennyiben az egerek képtelenek fennmaradni a forgó keréken, az idegcsillapító/depresszióellenes hatás fennforog. 9
