181937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-hidroxi- 4-(szubsztituált)-fenil]-cikloalkanol-származékok előállítására
15 181937 16 a fájdalomküszöb meghatározására. Charles River (Sprague-Dawley) CD fajta (175—200 g súlyú) hím albínó patkányokat alkalmazunk. A vizsgálandó vegyidet beadása előtt mindegyik patkány lábait 20%-os glicerol/sóoldat-elegybe mártjuk. Az állatokat ezután kamrába visszük, majd 1 másodperces sorozatban elektromos árammal sokkot adunk az állatok lábaira és 30 másodperces időközökben növeljük az áramerősséget. Ezeknek az áramerősségeknek a nagysága 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 és 3,04 mA. Mindegyik állat viselkedését (a) visszahökölés, (b) nyüszítés és (c) összerezzenés vagy a gyors mozgás megjelenése alapján Ítéljük meg, amikor a sokkot előidézzük. Az egyes növekvő sokk-erősségeket mindegyik patkány esetében megadjuk közvetlenül a vizsgálandó vegyület beadása előtt, valamint a beadást követően 0,5,2,4 és 24 óra múlva. A fenti kísérletek eredményeit a lehetséges legnagyobb hatás százalékaként (MPE%=maximum possible effect%) adjuk meg. Mindegyik csoport %-os MPE-értékét sztatisztikusan összehasonlítjuk a szabványos és a gyógyszeres kontroli-értékekkel. Az MPE%-ot a következő képlettel számítjuk: __kísérleti idő—kontrollidő MPE% =-------------------------------x 100 részidő—kontrollidő A találmány szerinti vegyületeket, amennyiben fájdalomcsillapító szerek hatóanyagaiként orálisan vagy parenterálisan adjuk be, szokásosan készítmény formájában alkalmazzuk. Ilyen készítmények valamely a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott szabványos vivőanyagot tartalmaznak a hatóanyagon kívül. A készítményeket például tabletták, pilulák, porok vagy granulátumok alakjában adhatjuk be, amelyek töltőanyagként keményítőt, tejcukrot, bizonyos krétafajtákat és hasonló anyagokat tartalmazhatnak. A hatóanyagokat kapszulák formájában is beadhatjuk, amelyeket ugyanezekkel a vivőanyagokkal vagy ezekkel egyenértékű töltőanyagokkal keverve állíthatunk elő. A készítményeket orálisan beadható szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok és elixírek alakjában is előállíthatjuk, amelyek illatosító és színező anyagokat is tartalmazhatnak. Orális beadásra a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó tabletták vagy kapszulák hatóanyagmennyisége körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg között változik és ez a mennyiség a legtöbb alkalmazásnál megfelel. Általában a kezelőorvos határozza meg az egyes betegeknek beadható hatóanyagmennyiséget, amely a kortól, a súlytól, a szóbanforgó beteg reakciójától és a beadás módjától függően változik. Szokásosan a kezdeti fájdalomcsillapító adag felnőtteknél körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 750 mgig teljed naponta. A beadás egyetlen dózisban vagy több adagra elosztva adható be naponta. Bizonyos esetekben nem szükséges a napi 100 mg-os hatóanyagmennyiséget túllépni. Az előnyös orális dózistartomány körülbelül 1,0 mg és körülbelül 300 mg között változik naponta, különösen megfelelő az 1,0 mg és az 50 mg közötti napi adagmennyiség. Az előnyös parenterális dózis körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 100mg-ig terjed naponta, különösen pedig körülbelül 0,1 mg és 20 mg között mozog naponta. A találmány szerinti eljárás kiterjed a gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek az itt leírt fájdalomcsillapító szerek, valamint más szerek egységadagjai lehetnek. Az adagolás, ahogy említettük, egyetlen vagy több dózisban történhet a napi hatásos adag elérése érdekében. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó készítményeket szilárd vagy folyékony formában állíthatjuk elő orális vagy parenterális beadásra. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat úgy készítjük, hogy 1 súlyrész hatóanyagot 9 súlyrész vivőanyaggal, így keményítővel vagy tejcukorral keverjük és az elegyet összetolható zselatinkapszulákba töltjük olyan mennyiségben, hogy egy-egy kapszula 100 rész elegyet tartalmaz. A hatóanyagtartalmú tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot és a megfelelő szabványos vivőanyagot és esetleg más anyagot, így keményítőt, kötőanyagot és csúsztatóanyagot, összekeveijük és az elegyből 0,10 mg—100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat sajtolunk. Olyan hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat és oldatokat, ahol R! jelentése hidroxil-csoport, gyakran előre készítünk annak érdekében, hogy elkerüljük a szuszpenzió vagy oldat alakú gyógyszerkészítmény bomlását (például kicsapódását) tárolás közben. Az ilyen célra szolgáló készítmények általában száraz kompozíciók, amelyeket befecskendezés céljára megfelelően elkészítünk alkalmazás előtt. A fent leírt módszerekkel néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület fájdalomcsillapító hatását meghatároztuk. Ezek a vegyületek az (Ic) általános képletnek felelnek meg. Az eredményeket az I. és a II. táblázatban foglaljuk össze. Az I. táblázat esetében A=H, B=OH, míg a II. táblázatnál A + B = oxo-csoport. A táblázatokban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: PBQ=fenilbenzokinon (vonaglást előidéző anyag); Tf=Tail flick (farokrángás); HP=hot plate (meleg lap); RTC=rat tail clamp (patkányfarok csíptetés); FJ = flinch jump (visszahőkölés-összerezzenés). Egyes értékek a táblázatban ED50 értékek. A zárójel előtt lévő számok a százalékos védettséget jelentik egy adott dózisnál. így 31(56) 31%-os védettséget jelent 56 mg/kg testsúly dózis esetén. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek diuretikus hatását Lipschitz és mtsai., a J. Pharmacol., 197, 97 (1943) irodalmi helyen leírt módszerével határozzuk meg. Kísérleti állatokként patkányokat alkalmazunk. A dózistartomány ebben az esetben a fájdalomcsillapító hatás vizsgálatánál megadott tartománnyal egyezik. A találmány szerinti vegyületek hasmenés elleni hatását Neimegeers és mtsai., által a Modem Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lai, Eds., 7, 68—73 (1976) irodalmi helyen ismertetett módszer módosított változata útján vizsgáljuk. Erre a célra (170—200 g súlyú) Charles River CD-I fajta patkányokat használunk, amelyeket a vizsgálat előtt 18 óra hosszat ketrecekben tartunk. Az állatokat ricínusolaj beadása előtt éjszakán át koplaltatjuk, vizet azonban tetszés szerinti mennyiségben vehetnek magukhoz. A vizsgálandó hatóanyagokat szubkután vagy orálisan adjuk be 5 ml/kg testsúly állandó térfogatban 5% etanolt, 5% Emulphor EL—620 (polioxietilezett növényi olaj emulgáló szer) és 90% sóoldat elegyében, mint vivőanyagban egy órával a ricinusolaj beadása után (1 ml, orálisan). Az egyes állatokat kis (20,5 x 16x21 cm) ketrecekbe tesszük egyenként, amelyek dróthálópadozattal vannak ellátva. A padozat alá kartonlapot helyezünk és egy óra múlva a ricinusolaj beadása után megvizsgáljuk, hogy az állatoknak van-e hasmenése vagy nincs. Egy vivőanyag/ricinusolaj-eleggyel kezelt csoport kontrollként szolgál minden egyes napi vizsgálatnál. Eredményként a védett állatok számát adjuk meg, amelyet egy órával a ricinusolajjal való kezelés után állapí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
