181929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-vinil- piperidin- származékok izometrizálására
181929 zó oszlopra visszük. Az oszlopot 9:1 arányú toluol-dietilamin eleggyel eluáljuk 4 bar nyomáson. 0,71 g kiindulási anyagot és 0,68 g 6-metoxi-4-{3-[3(S)-vinil-4(R)-piperidil]propil}-kinolint kapunk olaj formájában. Az olajat metanolban oldjuk és a fenti terméket hidrokloriddá alakítjuk 6 n metanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával. A 6-metoxi-4-{3-[3(S)-viniI-4(R)-piperidil]-propil}-kínolin hidroklorid tulajdonságai: Olvadáspont: 151 °C Forgatóképesség (vízben, 25 °C-on mérve): (alfa)? = -31° NMR-spektrum (oldószer: deutero-kloroform, referencia: tetrametil-szilán)510:5,4 ppm 811,11’ : 5 ppm A kiindulási anyagként használt 6-metoxi-4{3-[3(R)-vinil- 4(R)-piperidil]-propil}-kinolin az alábbi módon állítható elő: 48 g quinicine 200 ml dietilén-glikolos szuszpenziójához 18 g nátrium-hidroxid tablettát adunk és 23 g 85%-os vizes hidrazin-hidrát oldatot. Az elegyet lassan melegítjük. Mikor a hőmérséklete eléri a 110 °C-t, az elegy homogénné válik. Az elegyet 1 óra hosszat 130 °C-on tartjuk, majd 2 óra hosszat 150 °C-on, míg a'nitrogén-fejlődés megszűnik. A reakcióelegyet ezután hirtelen jéghideg vízre öntjük. Az elkülönült olajat 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist dekantálással mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott olaj 6-metoxi-4-{3-[3(R)-vínil- 4(R)-piperidil]-propil}-kinolin. 5 4. példa [3(S)-vinil-4(S)-piperidil]-ecetsavas etil--észterének előállítása 11,98 g [3(R)-vinil-4(S)-piperidil]-ecetsavas etil-észterét (meroquinen-etil-észter) feloldjuk 60 ml 50 : 50 arányú vízetanol elegy ben. Az oldat pH-ját normál sósavoldattal 3,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet 225 ml térfogatú rozsdamentes acél autoklávba juttatjuk és hőmérsékletét 32 óra hosszat 140 °C-on tartjuk. A vizes alkoholos oldatot szárazra pároljuk. A kapott maradékot (10,1 g) kis mennyiségű 9 :1 arányú toluol-dietil-amin elegyben feloldjuk, és 1000 g szilikagélt tartalmazó oszlopra öntjük. Az oszlopot 9:1 arányú toluol-dietil-amin eleggyel eluáljuk 3 bar nyomáson. 2,9 g kiindulási anyagot és 4,5 g [3(S)-vinil-4(S)-piperidil]-ecetsavas-etilésztert kapunk, amit olaj formájában izolálunk. A [3(S)-vinil-4(S)-piperidil]-ecetsavas-etil-észter tulajdonságai: Forgatóképesség (kloroformban mérve 25 °C-on): (alfa)? = —35,5° NMR-spektrum (oldószer: deuterokloroform, referencia: tetrametil-szilán)5,0 : 5,4 ppm 511, 11’ : 5 ppm A meroquinine-etilésztert R. Lukes módszerével állítjuk elő (Chem. List y 47, 858 (1953). 5. példa l-(6-metoxi-4-kinolil-3-[3(R)-vinil-4(R)-pi-peridilj-1-propánon (quinicine) előállítása A kiindulási anyag az 1. példa szerint előállított l-(6-metoxi-4-kínolil)-3-[3(S)-vinil-4(R)-piperidil]-l -propánon hidroklorid 3 g-ja. A szabad bázist ebből a hidrokloridból felszabadítjuk és 20 ml desztillált vizet adunk hozzá, majd az oldat pH-ját normál kénsav oldattal 2-re állítjuk be. A reakcióelegyet 225 ml térfogatú rozsdamentes acél autoklávba juttatjuk és hőmérsékletét 40 órán át 140 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot meglúgosítjuk 2 n nátrium-hidroxiddal és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot (2,22 g) kis mennyiségű 9:1 arányú toluol-dietiiamin elegyben oldjuk és 1000 g szilikagélt tartalmazó oszlopra öntjük fel. Az oszlopot 9:1 arányú toluoldietilamin eleggyel eluáljuk, 4 bar nyomáson. 1,03 g kiindulási anyagot és 0,25 g quinicine-t kapunk. Ez utóbbit metanolban feloldjuk és 8 n metanolos hidrogén-klorid oldattal hidrokloriddá alakítjuk. A quinicine-hidroklorid jellemzői: Olvadáspont: 183 °C. Forgatóképesség (25 °C-on vízben mérve): (alfa)? = +44° NMR-spektrum (oldószer: deutrokloroform, referencia: tetrametil-szüán):810:6,48 ppm 8U : 5,21 ppm ón’: 5,18 ppm 6 6. példa 6-metoxi-4-{3-[3(S)-vinil-4(R)-piperidil]-propil}-kinolin előállítása 0,3 g 6-metoxi-4-{3-[3-(R)-vinil-4(R)-piperidil]-propil}kinolin-dihidrokloridot feloldunk 30 ml desztillált vízben. Az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 8-ra állítjuk be. A reakcióelegyet 100 ml-es rozsdamentes acél autoklávba juttatjuk és 24 óra hosszat 160 °C-on tartjuk. Lehűlés után az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 10-re állítjuk be, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradék (0,22 g) 75% 6-metoxi-4-{3-[3(S)-vinil- 4(R)-piperidil]-propil}-kinolint tartalmaz, melyet nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével izolálunk (eluálószer 9:1 arányú toluol-dietiiamin elegy), és a 3. példa szerinti eljárással hidrokloriddá alakítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 151 °C. 7. példa 6-metoxi-4-{3-[3(S)-vinil-4(R)-piperidil]-propil}-kinolin előállítása 0,3 g 6-metoxi-4-{3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-propil}kinolin-hidrokloridot feloldunk 31 ml desztillált vízben. 83 pl 37 súly%-os vizes formaldehid oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet 20 óra hosszat 70 °C-on tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 2 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Az elkülönült olajat 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 0,2 g terméket kapunk, amely 88% 6-metoxi-4-{3-[3-S)vinil-4(R)-piperidil]-propil}-kinolint tartalmaz. Ezt a vegyületet izoláljuk és hidrokloriddá alakítjuk a 6. példa szerinti eljárással. A hidroklorid olvadáspontja: 151 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
