181929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-vinil- piperidin- származékok izometrizálására
181929 használt formaldehid mennyiségét úgy választjuk meg, hogy 1 mól átalakítani kívánt (I) általános képletű vegyületre 0,1 —3 mól formaldehid jusson. De az eljárás ettől eltérő menynyiségű formaldehiddel is végrehajtható. A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen megvalósítható, ha az (I) általános képletű vegyületet 120—160 °C közötti hőmérsékleten vizes vagy vizesalkoholos közegben, melynek pH értéke kisebb mint 9, de célszerűen 1—4 közötti, formaldehid kizárása mellett melegítjük. Egy másik előnyösen használható módszer szerint, melyet különösen hőre könnyen bomlő vegyületeknél használunk, az (I) általános képletű vegyületet 50—60 'C közötti hőmérsékleten, 9-nél kisebb pH-jú vizes, vagy vizesalkoholos közegben formaldehid jelenlétében melegítjük. Ezeket a folyamatokat autoklávban vagy zárt csőrendszerben végezhetjük. A vizesalkoholos közegre példaként a víz és etanol elegyét említjük meg. A találmány szerinti eljárás segítségével a természetben előforduló vagy ezekből könnyen előállítható optikailag aktív anyagokból olyan optikailag aktív anyagokat állíthatunk elő, amelyek a természetben nem fordulnak elő, és melyeknek szintézise hosszadalmas és nehézkes lenne. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületék sok esetben felhasználhatók a gyógyászatban. Használhatók továbbá intermedier termékként gyógyászatiig alkalmazható vegyületek előállításánál, különösen a 2 012152 lajstromszámú francia, és a 3 753 992 valamint a 3 857 846 lajstromszámú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt antiaritmiás és antimaláriás hatású vegyületek szintézisénél. A 2 012 152 számú francia, valamint a 3 753 992 és 3 857 846 számú USA-beli szabadalmi leírásokban ismertetett antiaritmiás és antimaláriás hatású hatóanyagok — amelyek szintéziséhez a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók — a (4) általános képlettel jellemezhetők. A (4) általános képletben m értéke 1 vagy 2, Rt jelentése hidrogén- vagy halogénatom, metil- vagy metoxicsoport, és az 5-ös helyzetű szénatom S-konfigurációjú. A találmány szerinti eljárással készített vegyületek szerkezetét főleg magrezonancia spektrumok (röviden NMR- spektrum) segítségével határoztuk meg. A spektrum alapján azonosítható a vinilcsoportot hordozó 3-as pozíciójú szénatom konfigurációja (S vagy R) a (III) általános képletű vegyületben lévő 10, 11 és 11' számú protonokhoz tartozó csúcsok helyzete alapján. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják anélkül azonban, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. 1. példa l-(6-metóxi-4-kinolil)-3[3(S)-vinil-4(R)-piperidil]-l-propánon előállítása l-(6-metoxi-4-kinolil)-3-[3(R)-vinil-4-(R)-piperidil]-l-propanon (quinicine) 2,1 g-jához 21 ml desztillált vizet adunk, és az oldat pH-ját normál kénsav hozzáadásával 3,5-re állítjuk be. Ezt a reakcióelegyet egy 225 ml-es rozsdamentes acél autoklávba juttatjuk és 48 óra hosszat 140 °C-on tartjuk. Az oldatot ezután meglúgosítjuk 2 n nátriumhidroxid oldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot (1,7 g) kis mennyiségű 9:1 arányú toluol-dietil-amin elegyben feloldjuk, és 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük. 9:1 arányú toluol-dietil-amin 3 eleggyel eluáljuk 4 bar nyomáson. 0,51 g kiindulási anyagot (quinicine) és 1,08 g l-(6-metoxi-4-kinolil)-3-[3(S)-vinil-4- (R)-piperidil]-l-propanont kapunk. Ez utóbbi vegyületet metanolban feloldjuk és 8 n töménységű metanolos hidrogén-klorid-oldattal hidrokloriddá alakítjuk. Az 1 -(6-metoxi-4-kinolil)-3-[3-(S)-vinil-4-(R)-piperidil]-1 - -propanon-hidroklorid tulajdonságai: Olvadáspont: 171 °C Forgatóképesség (25 °C-on vízben mérve): (alfa)? = -33,3' NMR-spektrum (oldószer: deuterokloroform, referencia: tetrametil-szilán): ö10 : 5,6 ppm 811, 11' : 5,1 ppm A kiindulási anyagként felhasznált quinicine-t Hesse által leírt módon állíthatjuk elő. (Ann. 178 (1875) 244—266) 2. példa l-(4-kinolil)3-[3(S)-vinil-4(R)-piperidil]-1-propánon előállítása Az l-(4-kinolil)-3-[3(R)-vinil-4(R)-piperidil]-l-propanon oxalátjának 11,3 g-ját (cinchonicine-oxalát) feloldjuk 110 ml ioncserélt vízben. Az így kapott oldat pH-ját 5 n sósavoldattal 3,4-re állítjuk be. A reakcióelegyet 225 ml térfogatú rozsdamentes acél autoklávba juttatjuk, és 48 órán át 140 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot meglúgosítjuk 2 n nátriumhidroxid oldattal, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot kis mennyiségű 9 :1 arányú toluoldietil-amin elegyben feloldjuk és 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot 9:1 arányú toluol-dietil-amin eleggyel eluáljuk 4 bar nyomáson. 2 g l-(4-kinolil)-3-[3(S)-vinil-4(R)-piperidil]-l-propanont kapunk olaj formájában. Ezt az olajat acetonban feloldjuk, és oxaláttá alakítjuk, 15 mólos acetonos oxálsav oldat hozzáadásával. Az oxalát higroszkópos. Az l-(4-kinolil)-3-[3(S)-vinil-4-(R)-piperidil]-l-propanon tulajdonságai: NMR-spektrum/oldószer: deutero-kloroform, referencia: tetrametil-szilán:510:5,4 ppm 811,11’ : 5 ppm A kiindulási anyagként felhasznált cinchonicine Hesse féle módszerrel állítható elő [Ann. 178 (1875), 244—266]. 4 3. példa 6-metoxi-4-{3-[3-(S)-vinil-4-(R)-piperidil]-propil}-kinolin előállítása 6-metoxi-4-{3-[3(R)-viniI-4(R)-piperidil]-propil}-kinolinból 2,1 g-ot feloldunk 20 ml desztillált vízben. Az oldat pH-ját 5 n kénsav oldat hozzáadásával 2-re állítjuk be. A reakcióelegyet 225 ml-es rozsdamentes acél autoklávba juttatjuk és 48 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 2 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot (1,9 g) kevés 9:1 arányú toluoldietil-amin elegyben feloldjuk, és 500 g szilikagélt tartalma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
