181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására
19 181920 20 0,50 g (2,10 mmól) treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4- -izopropil-fenil)-vajsavat, 0,44 ml (3,2 mmól) trietilamint és 0,69 g (2,5 mmól) benzil-S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonâtot 2,5 ml víz és 2,5 ml dioxán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példa (6) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. Dy módon 0,43 g (55%) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 129—130 'C. NMR-spektrum (CDCI3) Ő = 1,3 [d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CH), 2,9 (d, 2H, J = 7 Hz; CH2—CH), 4,2 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,3 (multiple« H; CH—NH), 5,1 (s, 2H; CH2—O), 7,2 (multiple«, 10H; Ph—, —Ph— és NH). (5) N-[Treo-(2RS)-3-benziI-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilészter előállítása 0,37 g (1,0 mmól) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat, 0,48 g (1,2 mmól) benzil-(S)-leucinát p-toluolszulfonsav sóját és 0,16 g (1,2 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 12 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az elegyet konyhasó és jég-fürdőn hűtjük, 0,17 ml (1,2 mmól) trietil-amint és 0,25 g (1,2 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá a hűtés ala«. Az oldatot éjjel reagáltatjuk. Az elegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert kapunk. Termelés: 0,51 g (88%). Op.: 107—110 °C. NMR-spektrum (CDC13) 5 = 0,9 [d, 6H, J = 5 Hz; (CH3)2CH—CHJ, 1,3 [d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2CH— Ar], 5,1 5,2 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCOCH, CH2 — OCONH), 5,5 (d, H, J = 9 Hz; NH), 7,1 (s, 4H; —Ph—), 7,3 (s, 10H; Ph—, Ph—). (6) N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása 0,29 g (0,50 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karboniI-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert 11 ml 90%-os ecetsavban feloldunk. Az oldathoz hidrogén atmoszféra nyomáson történő bevezetése közben katalitikus mennyiségű palládium kormot adagolunk. A katalitikus reakció szobahőmérsékleten 7 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet az 1. példa (8) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. 141 mg (80%) N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk. Op: 234—237 *C (bomlik). [a]s?8 = -5,9’ (c = 0,5, ecetsav). NMR-spektrum (CF3COOD) 8 = 1,1 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH3)2CH—CH2] 1,3 [d, 6H, J = 7 Hz; (CH3)2 CH— Ar], 3,0 (multiple«, 3H; CH2—Ar, CH—Ar), 4,2 (multiple« H; CH—NH2) 4,8 (d, multi, 2H, J = 3 Hr, CH— NH, CH—OH), 7,3 (multi, 4H; —Ph—). 6 6. példa ( 1 ) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -oxo-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsav előállítása 1,90 g (8,05 mmól) N-[2-oxo-2-(4-izopropoxi-fenil)-etil]-acetamidot (Op: 92—95 °C), 1,89 g (22,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,33 g (14,5 mmól) glioxilsav-monohidrátot 30 metanolban oldunk. Az oldatot 50—60 "C-on reagáltatjuk és a reakció 6,5 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml vízben oldjuk. Az oldhatatlan részeket etilacetáttal elkülönítjük és a vizes fázis pH értékét híg sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk. A kiváló olajos terméket 30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml éterrel eldörzsöljük és a kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,47 g (58,8%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 157—158 °C (bomlik). NMR-spektrum (DMSO—de) 8 = 1,3 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH3)2CH], 1,8 (s, 3H; CH3CO), 4,4 (d, H, J = 4 Hz; CH —OH), 4,7 [multiple« H; (CH3)2CH], 5,9 (dd, H; CH— NH), 7,2, 8,0 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz; —Ph—). (2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -(4-izopropoxi-fenil)-vajsav előállítása 1,50 g (4,80 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat 20 ml metanolban feloldunk és az oldathoz 0,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adagolunk. Az oldatot autoklávban 20 kg/cm2 hidrogén nyomáson 40 °C-on egy óra hosszat katalitikusán redukáljuk, majd a redukciót 90 °C-on négy óra hosszat folytatjuk, és így a reakció befejeződik. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetátban feloldjuk, majd diciklohexil-amin hozzáadásával a pH-t 7-re állítjuk. Ennek hatására kristályok válnak ki. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,90 g (81,3%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsav-diciklihexil-amin sót kapunk. Op: 182—184 *C. A 6. példa (3) pontjában leírt módon eltávolítjuk a diciklohexilamint és a kapott sav NMR spektruma a következő: (DMSO—de), 8 = 1,2 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH3)2CH], 1,8 (s, 3H; CH3—CO), 2,7 (d, 2H, J = 8 Hz; CH2) 3,9 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 4,5 (multiple«, H; CH—NH), 6,8, 7,2 (d, d, 2H, 2H, J = 8 Hz; —Ph—), 7,6 (d, H, J = 8Hz; NH). (3) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4- -(4-izopropoxi-fenil)-vajsav előállítása 1,90 g (3,90 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsav diciklohexil-amin sóját hozzáadjuk 20 ml n kénsav és 20 ml etil-acetát elegyéhez és az oldatot rázzuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml koncentrált sósav és 10 ml dioxán elegyében feloldjuk. Az oldatot 70 °C-on melegítjük, majd a reakció egy óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml víz és 10 ml dioxán elegyében feloldjuk. A pH-t trietilamin hozzáadásával 8—9-re állítjuk be, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
