181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására
21 181920 22 majd 1,60 g (5,90 mmól) benzil-S-(4,6-dimetil-pirimidin-2- -il)-tiokarbonátot adunk még hozzá. Az oldatot keverés közben szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd a reakció 2 nap múlva befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példa (6) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. 0,41 g (26%) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 135—137 °C. NMR-spektrum (DMSO—de) 5 = 1,2 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH3)2CH], 2,7 (d, 2H, J = 8 Hz; CH2—CH), 4,0 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,5 (multiplett H; Cfl-NH), 5,0 (s, 2H, CH2—O), 7,0 (multiplett, 10H; Ph-----Ph— és NH). (4) N-[Treo-(2RS)-3-benziloxikarbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-feniI)-butanoil]-(S)-leudn-benzilészter előállítása 0,40 g(l,0 mmól) treo-(2RS)-3-benziloxikarbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat, 0,44 g (1,1 mmól) benzil-(S)-leucinát p-toluolszulfonsav sóját, és 0,16 g (1,2 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0,13 ml (1,1 mmól) trietil-amint és 0,25 g (1,2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, miközben az elegyet konyhasóval és jéggel hűtjük. Az oldatot éjjel reagáltatjuk. A reakcióelegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. 0,24 g (40%) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxikarbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert kapunk. Op: 120—125 ”C. NMR-spektrum (CDC13) 5 = 0,9 (d, 6H, J = 6 Hz; (CH3)2 CH—CH2), 1,2 [d, 6H,J = 6 Hz; (CH3)2CH—O), 2,9 (d, 2H, J = 6 Hz; CH—CH2—Ar) 1,1 (d, H, J = 2 Hz; CH —OH), 4,5 (multiplett, H; CH—NH), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2—Ő—COCH, CH2—OCONH), 5,5 (d, H, J = 8 Hz; NH), 7,1 (multiplett, 15H; Ph—, Ph—, —Ph— és NH). (5) N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4- [-(4-izopropoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása 0,20 g (0,33 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzil-észtert 9 ml 90%-os ecetsavban oldunk. Katalitikus mennyiségű palládiumkormot adunk az oldathoz, miközben atmoszféra nyomáson hidrogént vezetünk be. A katalitikus reakció szobahőmérsékleten 7 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet az I. példa (8) pontja szerint dolgozzuk fel. 74 mg (59%) N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk. Op: 210—215 °C (bomlik). NMR-spektrum (CF3COOD) ö = 1,0 [d, 6H, J = 5 Hz; (CH3)2CH—CH2], 1,4 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH3)2CH—O], 3,2 (d, 2H, I = 6 Hz; CH—CH2—Ar), 4,2 [multiplett, H; (CH3)2CH—O), 4,7 (multiplett, 3H; CH—OH, CH—NH2, CH—NH), 7,1,7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 10 Hz; -Ph-). 7 7. példa (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilészter előállítása 4,14 g (20,0 mmól) N-[2-oxo-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-acetamidot, 3,52 g (40,0 mmól) glioxilsav metilésztert és 2,52 g (30,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml metanol és 3 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk és így a reakció az éjszaka folyamán lejátszódik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk vízzel, híg vizet nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, oldószerként kloroform és metanol 9:1 V/V * arányú elegyét használjuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,67 g (45,3%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4- -(4-metoxi-feniI)-vajsav-metilésztert kapunk. Op: 148—151 'C. NMR-spektrum (DMSO—da) 5 = 1,9 (s, 3H; CH3—CO), 3,6,3,9 (s, s, 3H, 3H; CH3—OCO, CH3—OAr), 4,5 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH), 5,7 (dd, H; CH—NH), 7,1 7,9 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz; —Ph—), 8,2 (d, H, J = 9 Hz; NH). (2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilészter előállítása 2 g (6,78 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-ammo-2-hidroxi-4- -oxo-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilésztert 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,20 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adagolunk. Az oldatot autoklávban 30 kg/ cm2 hidrogén nyomáson 40 °C-on egy óra hosszat, majd 80 —90 °C-on 5 óra hosszat redukáljuk és így a reakció befejeződik. A katalizátort szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az éterből kikristályosodó kristályokat szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,62 g (85,0%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav-metilésztert kapunk. Op: 105— 1I0*C. NMR-spektrum (DMSO—d6) 5 = 1,8 (s, 3H; CH3—CO), 2,8 (d, 2H, J = 7 Hz; CH2) 3,6 3,7 (s, s, 3H, 3H; CH3 —OCO, CH3—OAr), 4,1 (d, H, J = 2Hz; CH—OH), 4,3 (multi, H; CH—NH), 6,8, 7,2 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz; —Ph—), 7,4 (d, H, J = 9 Hz; NH). A fenti példákban leírt eljárásokkal analóg módon állítottuk elő a 2. Táblázatban felsorolt további vegyületeket. AIII általános képletű vegyületek előállításához az I vagy II általános képlettel jelzett vegyületeket használjuk kiindulási anyagként. Valamennyi vegyület treo-(2RS)-formában fordul elő, hacsak nincs másként feltüntetve. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
