181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására
17 181920 18 2,88 g (10,5 mmól) benzil-S-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-tiokarbonátot 7‘ml víz és 10 ml dioxán elegyében feloldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten keverés közben reagáltatjuk és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A tömény oldatot vízzel elegyítjük, majd sósav hozzáadásával az oldat pH értékét 1—2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és etil-acetáttal egymás után mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,76 g (62,0%) treo-(2RS)-3- -benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 179—181 °C. NMR-spektrum (DMSO—d6) ö = 2,8 (széles, 2H; CH2— CH), 4,1 (multiple« 2H; CH—OH, CH—NH), 5,0 (s, 2H; CH2—O), 7,3 (multiple« 15H; Ph—, Ph—, —Ph— és NH). (5) N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilészter előállítása 1,42 g (3,50 mmól) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-ami-no-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat, 1,67 g (4,20 mmól) benzil-(S)-leucinát-p-toluolszulfonsav sóját és 0,57 g (4,2 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 40 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet konyhasó és jég elegyével hűtjük, majd 0,50 ml (4,2 mmól) trietil-amint és 0,72 g (3,5 mmól) diciklohexil-karbodimidet adunk hozzá és az elegyet éjjel reagáltatjuk. A reakcióelegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert kapunk. Termelés: 1,35 g (63,4%). Op: 146—149 °C. NMR-spektrum (CDC13) 8 = 1,0 [d, 6H, J =4 Hz; (C//3)2CH], 3,1 (d, 2H, J = 7 Hz; CH—CH2—Ar), 5,1, 5,3 (d, s, 2H, J = 2 Hz; CH2—OCOCH, CH2— OCONH), 5,5 (d, H, J = 9 Hz; NH), 7,5 (multi, 20H; Ph—, Ph—, Ph—, —PH— és NH). (6) N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4- -(4-fenil-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása 1,22 g (2,00 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-butanoilKS)-leucin-benzilésztert 15 ml ecetsav, 15 ml etil-acetát és 10 ml metanol elegyében feloldunk. Az oldathoz katalitikus mennyiségű palládium kormot adagolunk és a hidrogént atmoszféra nyomáson vezetjük be. A katalitikus hidrogénezést szobahőmérsékleten körülbelül 8 óra hosszat végezzük. A reakcióelegyet az 1. példa (8) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk. Termelés: 0,75 g (98%). Op: 218—221 °C (bomlik). [a]s78 = -12,9° (c = 0,5, ecetsav). NMR-spektrum (CF3COOD) 8 = 1,1 [d, 6H, J = 4 Hz; (C7/3)2CH], 3,2 (d, 2H, J = 7 Hz; CH2—Ar), 4,2 (multiple« H, CH—NH2), 4,8 (multiple« H; CH—NH), 5,0 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH). 7,5 (multiple« 4H; Ph—, -Ph-). ( 1 ) T reo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropil-fenil)-vajsav előállítása 3,38 g (12,0 mmól) 115—117 ”C-on olvadó N-[2-oxo-2- -(4-izopropil-fenil)-etil]-benzamidot, 2,82 g (33,6 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,21 g (24,0 mmól) glioxilsav-monohidrátot 20 ml metanol, 10 ml etanol és 2 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on hagyjuk reagálni és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és a pH értékét 1—2-re állítjuk sósav hozzáadásával. A kiváló olajos terméket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterből és izopropil-éterből kristályosítjuk. 2,27 g (53,2%) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 153^154 °C. NMR-spektrum (DMSO—d6) 8 = 1,3 (d, 6H, J = 7 Hz; (Cff3)2CH], 3,0 [multiple« H; (CH3)2CW], 4,7 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH), 6,0 (dd, H; CH—NH), 7,7 (multiple« 9H; —Ph—, —Ph),8,4 (d, H, J = 9 Hz; NH). 5. példa (2) Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsav előállítása 1,78 g (5,00 mmól) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat 82 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot 0,89 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor hozzáadásával és hidrogén 60 °C-on atmoszféra nyomáson történő bevezetésével hidrogénezzük. A reakció 6 óra múlva fejeződik be. A katalizátort szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroform-petroléterelegyből kristályosítjuk. 1,46 g (85,5%) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 91—94 *C. NMR-spektrum (DMSO—de) 8 = 1,3 [d, 6H, J = 7 Hz; (C#3)2 CH], 3,0 (d, 2H, J = 7 Hz; CH2) 4,1 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 4,6 (multiple« H; C/f—NH), 7,7 (multi, 10H; Pb—, —Ph—, és NH). (3) Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4- -(4-izopropil-fenil)-vajsav előállítása 1,20 g (3,53 mmól) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxí-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat 1 ml 10 n sósav és 1 ml dioxán elegyében oldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával reagáltatjuk és a reakció 6 óra múlva fejeződik be. Az elegyhez vizet adagolunk, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük és az oldat pH értékét 5 n nátrium-hidroxid vizes oldattal 5—6 értékre állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 0,50 g (60%) treo-(2RS)-3-amino-2- -hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat kapunk. (4) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-(4-izopropil-fenil)-vajsav előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
