181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására
15 181920 16 nak hozzáadásával 7-re állítjuk be. A fenti oldathoz 0,50 ml (5,2 mmól) trietil-amint és 1,08 g (3,93 mmól) benzil-S-[4,6- -dimetil-pirimidin-2-il]-tiokarbonátot adunk hozzá 3 ml dioxánban. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni és igy a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. Az elegyet az 1. példa (6) pontjában leírt módon kezeljük. Félig szilárd treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil>vajsavat kapunk. Termelés: 0,63 g (67%). (4) N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilészter előállítása 0,63 g (1,8 mmól) treo-(2RS>3-benzil-oxi-karboniI-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-vajsavat, 0,84 g (2,1 mmól) (S)-leucin-benziÍészter p-toluolszulfonsav sóját és 0,28 g (2,1 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 20 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet só és jég elegyében hűtjük, majd 0,30 ml (2,1 mmól) tríetil-amint és 0,36 g (1,8 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet az éjszaka folyamán reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 0,52 g (53%) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert kapunk. Op. 61—65 °C. NMR-spektrum (CDC13) ő = 0,9 [d, 6H, J = 4 Hz; (C7/3)2CH], 2,9 (d, 2H, J = 7 Hz; CHC772—Ph, 3,7 (s, 3H, CH3—O), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2 —OCONH. CH2—OCOCH), 5,5 (d, H, J = 9 Hz; NH) 7,0 (multiplet) 15 H; Pb—, Ph—, m—Ph^ és NH). (5) N-[Treo-(2RS>3-amino-2-hidroxi-4- -<3-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása 0,45 g (0,80 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucinbenzilésztert 7 ml ecetsavban oldunk és az elegyhez katalitikus mennyiségű palládiumkormot adagolunk és az elegybe atmoszféranyomáson hidrogént vezetünk. A katalitikus hidrogénezés szobahőmérsékleten 8 óra múlva fejeződik be. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml acetont adunk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és 1 n sósavban feloldjuk. Az oldhatatlan anyagot kis menynyiségű aktívszén hozzáadásával leszűrjük és a szűrletet vizes ammóniával pH = 5—6 értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 137 mg (51%) N-[treo-(2RS)-3- -amino-2-hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-butanoil]-(s)-leucint kapunk. Op: 210—213 °C (bomlik), fojws = -9,5" (c = 0,5, ecetsav). NMR-spektrum (CF3COOD) 8 = 1,0 [dd, 6H; (C/73)2CH]. 3,2 (multiple« 2H; CH2—Ar), 4,0 (s, 3H; CH3—O), 4,2 (multiple« H; C77—NH2), 4,7 (multiple« H; C77-NH) 4,7 (d, H, J = 3Hz; 07—OH), 7,2 (multiple« 4H; m—Ph). (1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -oxo-4-(4-fenil)-vajsav előállítása 19,8 g (78,0 mmól) N-[2-oxo-2-(4-fenil-fenil)-etil]-acetamidot (op: 144—146 "C), 18,4 g (0,218 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 14,4 g (0,156 mól) glioxilsav-mo-nohidrátot 10 ml víz és 150 ml metanol elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C hőmérsékleten hagyjuk reagálni és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példa (1) pontjában leírt módon kezeljük. Treo-(2RS)-3- -acetil-amino-4-oxo-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat kapunk. Termelés: 25,8 g (100%). Op: 159—161 °C (bomlik). NMR-spektrum: (CF3COOD)8 = 2,2 (s, 3H, CH3), 5,1 (d, H, J = 3 Hz; 07—OH), 6,2 (dd, H: 07—NH), 7,8 (multiple« 9H, —Ph— és —Ph—). (2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsav előállítása 4,91 g (15,0 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat 135 ml ecetsav és 30 ml metanol elegyében feloldunk és az oldathoz 1 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adagolunk. Az oldatot hidrogénáramban 60 “C-on atmoszféranyomáson hagyjuk reagálni és a reakció 11 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet az 1. példa (2) pontjában leírt módon kezeljük. Treo-(2RS)-3- -acetil-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat kapunk. Termelés: 3,62 g (77%). Op: 175—176 °C. NMR-spektrum (CF3COOD) 5 = 2,3 (s, 3H; CH3), 3,1 (2H; CH2), 4,8 (multiple« 2H; 07—NH, 07—OH) 7,5 (multiple« 9H; Ph— és —Ph—). 4. példa (3) Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4- -(4-fenil-fenil)-vajsav előállítása 3,13 g (10,0 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hídroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat 13 ml 2 n sósavban és 12 ml dioxánban oldunk. Az oldatot 60 ”C-on hagyjuk reagálni és a reakció igy 24 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet kis mennyiségű aktívszén hozzáadásával derítjük. Az aktivszenet szűréssel eltávolítjuk és a szürletet koncentrált vizes ammónia hozzáadásával pH = 5—6 értékre állítjuk be. Jeges hűtés hatására kristályok válnak ki, melyeket szűréssel választunk el, hideg acetonnal mosunk, majd vákuumban szárítunk. 2,23 g (82,2%) treo-(2RS>3-amino-2-hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 253—257 °C (bomlik). NMR-spektrum (CF3COOD) 8 = 3,2 (2H; CH2), 4,3 (multiple« H; 07-NH2), 4,9 (d, H, J = 16 Hz; C77-OH), 7,5 (multiple« 9H; Ph—, —Ph—). (4) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-(4-fenil-fenil)-vajsav előállítása 1,90 g (7,00 mmól) treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(4- -fenil-fenil)-vajsavat, 1,96 ml (14,0 mmól) trietil-amint és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
