181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására

13

181920

katalizátort adunk hozzá és a hidrogént atmoszféra nyomáson 60 °C-on engedjük az elegyen keresztül, ily módon a reakció 7,5 óra alatt fejeződik be.

A reakcióelegyet az 1. példa (2) pontjában leírt módon kezeljük, és így 1,13 g (84,5%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2- -hidroxi-4-(2-metoxi-feniI)-vajsavat kapunk.

OP: 195—198 °C (bomlik).

NMR-spektrum (CF3COOD) 8 = 2,3 (s, 3H; CH3—CO),

3,2 (d, 2H, J = 8 Hz; CH2), 4,0 (s, 3H; CH3—O), 4,6 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,9 (multiplen, H; CH—NH), 7,1 (multiplen 4H; o—Ph—).

(3) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

0,50 g (1,9 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -(2-metoxi-fenil)-vajsavat 3 ml 2n sósav és 3 ml dioxán elegyében oldunk. A reakcióelegyet 50 °C-on melegítjük, és így a reakció 20 perc alatt befejeződik. A reakcióelegy pH-ját 5n nátrium-hidroxid vizes oldat hozzáadásával állítjuk be. A fenti oldathoz 0,35 ml (3,7 mmól) trietil-amint és 0,77 g (2,8 mmól) benzil-S-[4,6-dimetil-pirimidin-2-il]-tiokarbonát 2 ml dioxánnal készített oldatát adjuk.

A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keveijük és így a reakció befejeződik. Az elegyet az 1. példa (6) pontjában leírt módon kezeljük. 0,42 g (63%) félig szilárd treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

(4) N-[Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilészter előállítása

0,42 g (1,2 mmól) treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat és 0,56 g (1,4 mmól) (S)-leucin-benzilészter p-toluolszulfonsav sóját és 0,19 g (1,4 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 13 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet jég-só fürdőben hűtjük, majd 0,20 ml (1,4 mmól) trietil-amint és 0,24 g (1,2 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá és a reakc óelegyet éjjel reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példa (7) pontjában leírt módon kezeljük. Ily módon 0,39 g (59%) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxikarbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert kapunk.

Op: 90—92 °C. NMR-spektrum (CDC13) 8 = 0,9 [d, 6H, J = 4 Hz; (CH3)2CH], 3,0 (d, 2H, J = 8 Hz; CH—CH2 —Ar), 3,8 (s, 3H; CH3—O), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCONH, GHz—OCOCH), 5,3 (d, H, J = 9 Hz; NH), 7,0 (multiplen, 15H; Ph—, Ph—, o—Ph^és NH).

(5) N-[Treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4- -(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin előállítása

0,34 g (0,60 mmól) N-[treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert 5 ml ecetsavban oldunk és katalitikus mennyiségű palládiumkormot adunk hozzá, majd atmoszféra nyomáson hidrogént vezetünk a reakcióelegybe. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk és így a katalitikus redukció 7 óra múlva fejeződik be.

A reakcióelegyet az 1. példa (8) pontja szerint kezeljük és ily módon 118 mg (58%) N-[treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-(2-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk.

Op: 212—215 °C (bomlik).-[a]s7s = -12,2° (c = 0,5, ecetsav).

NMR-spektrum (CF3COOD) 8 = 1,1 [dd, 6H;(CH3)2CH],

3,3 (d, 2H, J = 7 Hz; CH2—Ar), 3,9 (s, 3H; CH3—O), 4,2 (multiplen H; CH—NH2), 4,7 (d, H, J = 3 Hz; CHOR), 4,7 (multiplen H; CH—NH), 7,0 (multiplen 4H; -Ph-3. példa

(1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -oxo-4-(3-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

3,00 g (14,5 mmól) N-[2-oxo-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-acetamidot (op: 104—107 °C) és 10,2 g (0,121 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 20,4 ml (78,2 mmól) 25%-os glioxilsav vizes oldata és 30 ml metanol elegyében oldunk. A reakcióelegyet 50—60 °C-on reagálni hagyjuk és így a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet csökkenten nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, majd etilacetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és az olcjat pH-ját sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk be. A kivált olajos terméket háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumokat összeöntjük és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk.

A nátrium-szulfátot szűréssel különítjük el, és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz Ins mennyiségű etil-acetátot adunk, a kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 3,51 g (85,2%) treo-(2RS)-3-8cetiI-amino-2- -hidroxi-4-oxo-4-(3-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op: 159 —162 °C (bomlik).

NMR-spektrum (DMSO—d6) 8 = 2,0 (s, 3H; CH3—CO), 3,9 (s, 3H; CH3—O), 4,5 (d, H, J = 4 Hz; CH—OH), 5,7 (dd, H; CH—NH), 7,4 (multiplen 4H; m—Ph^) 8,2 (d, H, J = 9 Hz; NH).

14

(2) Treo-(2RS)-3-acetiI-amino-2-hidroxi-4- -(3-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

1,41 g (5,00 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(3-metoxi-fenil)-vajsavat 50 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz 1,4 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adagolunk és atmoszféranyomáson 60 °C-on hidrogént vezetünk a reakcióelegybe. A reakció 5 óra múlva fejeződik be. Az oldatot az 1. példa (2) pontjában leírt módon kezeljük és így 0,81 g (61%) treo-(2RS)-3-acetiI-amino-2-hidroxi-4- -(3-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

Op: 169—172 °C (bomlik).

NMR-spektrum (CF3COOD) 8 = 2,4 (s, 3H; CH3—CO),

3,2 (d, 2H, J = 8 Hz; CH2), 4,1 (s, 3H; CH3—O), 4,7 (d, H, J = 2 Hz; CH—OH), 4,9 (multiplen H; CH—NH), 7,2 (multiplen 4H; m—Ph-).

(3) Treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-(3-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

0,70 g (2,6 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -(3-metoxi-fenil)-vajsavat 3 ml 2 n sósav és 3 ml dioxán elegyében oldunk. A reakcióelegyet 50 'C-on hagyjuk reagálni és így a reakció 20 óra múlva fejeződik be.

A reakcióelegy pH-ját 5 n nátrium-hidroxid vizes oldatá-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7