181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására

11

181920

12

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk, majd csökkentett nyomáson ismét szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk és az oldhatatlan részeket szűréssel elválasztjuk. A vizes fázis pH-ját ezután 2 n nátrium-hidroxid vizes oldattal 5-6-ra állítjuk és jeges fürdőben lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,28 g (79,6%) (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

[off = +26,9* (c = 1, n sósav).

Op: 230—232 *C (bomlik).

NMR-spektrum: (CFjCOOD) 8 = 3,2 (dd, 2H; CH2), 3,9 (s, 3H; CH3). 4,2 (multiple«, H; CH—NH2), 4,8 (d, H, J = 4Hz; CH—OH), 7,1, 7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; —Ph—)

(6) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karboml-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

2,70 g (12,0 mmól) (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat, 2,52 ml (18,0 mmól) trietil-amint és 3,95 g (14,4 mmól) benzil-S-[4,6-dimetil-pirimidin-2-il]-tiokarbonátot 12 ml víz és 12 ml dioxán elegyében feloldunk.

A reakciót éjjel, szobahőmérsékleten történő keverés közben befejezzük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, hogy a dioxánt ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és az oldatot kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist híg sósav hozzáadásával pH = 1-2-re állítjuk. A kiváló olajos terméket kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal, három alkalommal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk.

A nátrium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot petrolétenel eldörzsöljük. A kiváló kristályokat leszűrjük, petrolétérrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,25 g (75,4%) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino—2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

Op: 160—162 *C. [a^ = +87,1* (c = 1, ecetsav). NMR-spektrum: (DMSO-de) 8 = 2,8 (d, 2H, J = 6Hz;

CH2—CH), 3,7 (s, 3H; CH3) 4,0 (d, H, J = 2Hz; CH—

OH), 4,1 (multiple« H; CH—NH), 5,0 (s, 2H; CH2—O),

7,1 (multiple«, 10H; —Ph, —Ph— és NH).

(7) N-[(2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi--4-(4-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin benzilészter előállítása

1,44 g (4,00 mmól) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat, 1,91 g

(4,80 mmól) benzil (S)-leucinát p-toluolszulfonsav sóját és 0,65 g (4,8 mmól) 1-hidroxi-benzotriazolt 23 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet jég- és sófürdőn hűtjük és 0,67 ml (4,8 mmól) trietil-amint és 0,99 g (4,8 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk az oldathoz és a reakció egész éjjel folytatódik.

A kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 ml etilacetátban feloldjuk és az oldhatatlan részeket további szűréssel elkülönítjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosó oldatot összeöntjük és 0,5 n sósavval kétszer valamint nátrium-klorid vizes oldatával háromszor, nátrium-hidrogén-karbonát 5%-os vizes oldatával kétszer és nátriumklorid

vizes oldatával háromszor egymás után mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk.

A nátrium-szulfátot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsöljük és a kivált kristályokat leszűrjük, n-hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,21 g (98,2%) N-[(2S, 3R)benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk.

Op.: 124—126 °C.

[a]||g = +21,6° (c = 1, ecetsav).

NMR-spektrum (CDC13) 8 = 0,9 [d, 6H, J = 5Hz; (CH3)2CH] 2,9 (d, 2H, J = 8Hz); CH—CH2—Ar, 3,7 (s, 3H; CH3—O), 5,0,5,1 (s, s, 2H, 2H; CH2—OCOCH, CH2 —OCONH); 5,5 (d, H, J = 9Hz; NH), 7,0 (multiple«, 15H; Ph—, Ph—, —Ph— és NH).

(8) N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-bútanoil]-(S)-leucin előállítása

1,69 g (3,00 mmól) N-[(2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucin-benzilésztert 30 ml 95%-os ecetsavban oldunk. Katalitikus mennyiségű palládiumkormot adunk hozzá és a hidrogént atmoszféranyomáson az oldatba vezetjük. A katalitikus redukciót szobahőmérsékleten négy és fél óra alatt befejezzük, majd a palládiumkormot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml acetonhoz adjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butanoil]-(S)-leucint kapunk. Termelés 0,95 g (94%).

OP: 228—231 °C (bomlik).

Mire = -12,6° (c = 1, ecetsav).

NMR-spektrum (CF3COOD) 8 = 1,1 [d, 6H, J - 5Hz; (CH3)2CH] 3,3 (d, 2H, J = 7Hz; CH2—Ar), 4,0 (s, 3H; CH3—O), 4,1 (multiple« H; CH—NH2), 4,7 (multiple« H; CH—NH), 4,8 (d, H, J = 4Hz; CH—OH) 7,0,7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; —Ph—).

2. példa

(1) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4- -(2-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

16,6 g (80,0 mmól) N-[2-oxo-2-(2-metoxi-feniI)-etil]-acet-amid (op.: 75—78 °C) és 37,6 g (0,450 mól) nátriumhidrogén-karbonát elegyét feloldjuk 92,7 ml (0,45 mól) 25%-os glioxilsav vizes oldatának és 150 ml metanolnak elegyében. Ha a reakcióelegyet 50—60 °C-on reagáltatjuk, akkor a reakció 40 óra alatt fejeződik be.

A reakcióelegyet az 1. példa (1) pontjában leírt módon kezeljük és így 13,2 g (58,6%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2- -hidroxi-4-oxo-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk.

Op: 164—165 °C (habzik).

NMR-spektrum (DMSO-d6) 8 = l,9(s,3H;CH3—CO),3,9 (s, 3H; CH3—O), 4,5 (d, H, J = 3Hz; CH—OH), 5,8 (d, d, H; CH—NH), 7,5 (multiple« 5H; o—Ph— és NH).

(2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -(2-metoxi-fenil)-vajsav előállítása

1,41 g (5,00 mmól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(2-metoxi-fenil)-vajsavat 30 ml ecetsav és 5 ml metanol elegyében oldunk. 0,3 g 10%-os palládium/csontszéh

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6