181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására
37 181920 38 (1) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-fenil-vajsav-N-hidroxi-szukcinimid-észter előállítása 6,58 g (0,02 mól) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-fenil-vajsavat [melyet a 19. példa (5) pontja szerint állítottunk elő] és 2,30 g (0,02 mól) N-hidroxi-szukcinimidet 60 ml dioxán és 60 ml etil-acetát elegyében oldunk. Az oldat hőmérsékletét 0 °C alá hűtjük, majd 4,12 g (0,02 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet ugyanilyen hőmérsékleten egy óra hosszat reagáltatjuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk a reagáltatást. A kivált oldhatatlan vegyületeket szűréssel elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot 30—70 °C-on forró, petroléter-frakcióval megszilárdítjuk és etil-acetátból és petroléterből ismét kicsapjuk. (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-N-hidroxi-szukcinimidésztert kapunk. Termelés 6,51 g (76,4%). Op: 111—112'C. MS» = +35,4° (c= 1,5, ecetsav). 20. példa (2) N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-arginin-hidroklorid előállítása 4,26 g (0,01 mól) (2S, 3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2- -hidroxi-4-fenil-vajsav N-hidroxi-szukcinimidészterét 30 ml dioxánban oldjuk és az oldathoz 2,11 g (0,01 mól) arginin-hidroklorid és 1,40 ml (0,01 mól) trietil-amin 30 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot kloroform és metanol 1:1 V V arányú oldatában oldjuk. Az oldatot H60 típusú szilikagél oszlopon lpomatografáljuk és így a célvegyűletet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert pedig csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 2,02 g (38,7%) olajos (2S, 3R)-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil-(S)-arginin-hidrokloridot kapunk. Az előállított hidrokloridot 40 ml metanol és 20 ml víz elegyében oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten atmoszféra nyomáson palládium korom katalizátor alkalmazásával 6 óra hosszat katalitikusán redukáljuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz acetont adunk és így kiválnak a kristályok. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,19 g (30,7%) N-[(2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-arginin-hidrokloridot kapunk. [a]m = -6,4° (c= 1,2, ecetsav) RF-értéke = 0,08 [szilikagél 60 F254 lemezen mértük, (Merck cég gyártmánya) és futtatószerként n-butanol : ecetsav : víz=4 :1 • 1 arányú elegyét használtuk]. 21. példa Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-vajsav előállítása 16,7 g (0,07 mól) N-(2-oxo-2-feniletil)-benzamidot és 13 g (0,155 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 3,75 g (0,13 mól) 25%-os glioxil-sav vizes oldatában, 100 ml vízben és 250 ml metanolban oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on egy éjjelen át reagáltatjuk. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a metanolt ledesztilláljuk. A koncentrált oldathoz híg sósavat adagolunk és így a pH-t 1—2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. 17,6 g nyers kristályt kapunk és a terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 13,5 g (61,8%) treo-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-vajsavat kapunk. Op: 174—176 °C (bomlik). NMR spektrum (DMSO-de); 0=4,6 (d, H, J=4 Hz; Ctf-OH), 5,9 (dd, H; Ctf-NH) 7,7 (multiple« 10H; Ph— és Ph—), 8,5 (d, H, J=9 Hz; NH). (2) Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4- -fenil-vajsav előállítása 5.00 g (0,016 mól) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-fenil-vajsavat és 0,50 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk 90 ml ecetsavba. Az oldatot hidrogénnek 70 °C-on, atmoszféra nyomáson történő oldatba vezetése közben hidrogénezzük és a reakció 8 óra múlva fejeződik be. A katalizátort szűréssel elválasztjuk, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel (30—70 °C forráspontú frakció) alaposan eldörzsöljük és a felül úszó folyadékot dekantáljuk. Újabb petro létért adunk hozzá és az üvegfalat egy üveg rúddal dörzsöljük hűtés közben és így kikristályosodik a termék. Egy óra hosszat szobahőmérsékleten az elegyet állni hagyjuk, a kristályokat leszűrjük, petroléterben mossuk és vákuumban szárítjuk. Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk. Termelés 4,61 g (96,4%). Op: 144—145 °C. NMR spektrum (DMSO-de); 5=2,9 (d, 2H, J=7 Hz; CH2), 4.0 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 4,55 (multiple«, H; CH—NH), 7,25,. 7,5 (s, multiple«, 10H; Ph— és Ph—), 7,95 (d, H, J = 8 Hz; NH). (3) (2S, 3R)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4- -fenil-vajsav előállítása 6,30 g (0,0211 mól) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat és 2,57 g (0,211 mól) S-(—)- 1-fenil-etil-amint melegítés közben 18 ml etanolban oldunk, majd éjjelre szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. (2S, 3R)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav-S-( - )-1 -fenil-etil-amin sót kapunk. Termelés: 1,22 g (27,5%). Op.: 147—148 °C. [a]5, = +70,6° (c= 1,02 ecetsav). Analízis a C25H28N204 összegképlet alapján: számított: C%: 71,39, H%: 6,72, N%: 6,67 talált: C%: 71,67, H%: 6,99, N%: 6,73. 1.00 g (2,38 mmól) fent előállított sót 20 ml n kénsav és 50 ml etil-acetát elegyéhez adunk és az elegyet kirázzuk. Az etil-acetát-fázist elkülönítjük és addig mossuk vízzel, amíg semlegessé nem válik. Ezután az oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A magnézium-szulfátot kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter (30—70 °C-on forró frakció) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
