181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására
33 181920 34 3. Lábjegyzet; Itt a kiindulási anyag az 1. példa (6) pontja szerint előállított (2S,3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(4- -metoxi-fenil)-vajsav. 4. Lábjegyzet: Az itt használt kiindulási anyag a 12. példa szerint előállított V általános képletű treo-(2RS)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-(2-naftil)-vajsav. 5. Lábjegyzet: A 8. és 10. példákban a kiindulási anyagként használt alábbi vegyűletek fizikai tulajdonságai a következők: N-[2- -oxo-2-(4-izobutil-fenil)-etil]-benzamid: Op.: 106—109 °C, N-[2-oxo^-(4-fluor-fenil)-etil)-acetamid: Op.: 153—155 °C. 18. példa (1 ) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-brómfenil)-vajsav előállítása 17,0 g (66,0 mmól) N-[2-oxo-2-(4-bróm-fenil)-etil]-acetamidot (op.: 173—175 °C), 15,8 g (0,188 mól) nátriumhidrogén-karbonátot és 10,9 g (0,120 mól) glioxilsav monohidrátot 170 ml metanol és 20 ml víz elegyében feloldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk és így a reakció 5 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példa (1) pontja szerint dolgozzuk fel. 12,7 g (58,4%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-bróm-fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 177—180 °C (bomlik) NMR spektrum (DMSO-d6) S= 1,8 (s, 3H, CH3), 4,5 (d, H, J=5 Hz; CH—OH), 5,6 (dd, H; CH—NH), 7,7 (multiple«, 4H; —Ph—), 8,1 (d, H, J=8 Hz; NH). 19. példa (1 ) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -oxo-4-fenil-vajsav előállítása 4,43 g (0,025 mól) N-(2-oxo-2-fenil-etil)-acetamidot és 4,20 g (0,05 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 13,0 g (0,044 mól) 25%-os glioxil sav vizes oldata és 25 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk, és ily módon a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet jéggel hűtjük és híg sósav hozzáadásával a pH-t 1—2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. 4,07 g (64,9%) treo-(2RS)-3-acetil-ainino-2-hidroxi-4- -oxo-4-fenil-vajsavat kapunk. Op.: 151—152 °C (bomlik). NMR spektrum (DMSO-d6) 5=2,0 (s, 3H; CH3), 4,6 (d, H, J = 3 Hz; CH—OH), 5,9 (dd, H; CH—NH), 7,7 (multiple«, 5H; Ph—). Ezen felül széles abszorpció jelentkezett 6,6—8,0 értéknél, amely NH és OH csoportokból vezethető le, és amelyet deutériumos víz hozzáadásával küszöböltünk ki. (2) Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -fenil-vajsav előállítása 3,00 g (0,012 mól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -oxo-4-fenil-vajsavat 25 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot 0,30 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor hozzáadásával és atmoszféra nyomáson 60 °C-on hidrogén bevezetésével hidrogénezzük és a reakció 6 óra múlva fejeződik be. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,33 g (82,3%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat kapunk. Op: 174—176 °C. 7,0—8,0-nál egy további széles abszorpciós sávot találunk, amely az OH csoportból ered, és amely deutériumos víz hozzáadásával eltűnik. (3) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -fenil-vajsav előállítása 10,87 g (0,046 mól) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi- 4-fenil-vajsavat és 5,55 g (0,046 mól) S(—)-l-fenil-etil-amint melegítés közben 90 ml etanolban feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, kis mennyiségű etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 6,37 g optikailag nem tiszta kristályt kapunk. [a]" = +16,8° (c= 1, metanol). 6,30 g kristályt melegítés közben 100 ml etanolban feloldunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, kis mennyiségű etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,45 g (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-fenil-vajsav S(—)-l-fenil-etil-amin sóját kapjuk. Op: 194—195 °C. [a]“ = +29,0° (c= 1, metanol) A (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavbóí és S(—)-l-fenil-etil-aminból előállító« só fajlagos optikai forgatóképessége: [ot]o = +29,1° (c= 1, metanol). (4) (2S, 3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsav előállítása 4,25 g (0,0119 mól) (2S, 3R)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4- -fenil-vajsav S(—)-l-fenil-etil-amin sóját és 1,49 g (0,0178 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 80 ml vízben oldunk és az oldatból az S(—)-l-fenil-etil-amint háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját koncentrált sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk be és csökkentett nyomáson mintegy 40 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrált oldatot melegítés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk és közben 1,7 ml (0,02 mól) koncentrált sósavat adunk hozzá és a reakció 2 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra párol-, juk. A maradékot 10 ml vízben feloldjuk, majd szárazra pároljuk. A fenti feloldást és koncentrálási eljárást megismételjük. A kapott maradékot végül 40 ml vízben feloldjuk és az oldatot 2 n nátrium-hidroxid vizes oldat hozzáadásával pH=5—6-ra állítjuk be. Jeges hűtés hatására kristályok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
