181912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-tia 11-oxo12-aza-proszlánsavak előállítására
9 181912 10 4,63 g (21 millimól) 4-(4-oxo-butil)-benzoesav-etilésztert, majd az így kapott keveréket 15 percen át keverjük, hozzáadunk 4 g vízmentes nátrium-szulfátot és a keverést egy órán át folytatjuk. A keverékből a szilárd anyagot ezt követően kiszűijük, majd kis mennyiségű benzollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosóoldatot 70 ml benzollal hígítjuk, majd hozzáadunk 1,93 g (21 millimól) tioecetsavat. Az így kapott oldatot ezután Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, híg sósavoldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat‘al mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk olajos maradékot kapva. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, majd a kapott oldathoz 0,2 ml tömény sósavoldatot adunk és ezután szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet hideg vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is mosást végzünk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás, szűrés és a szűrlet vákuumban végzett bepárlása után olajos maradékot kapunk, amelyet kloroformmal felviszünk egy, 300 g szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra. Kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyéből 1950 mlrel végzett eluálás szennyezett anyagot ad, további 450 ml ugyanilyen oldószerrel végzett eluáláskor viszont a tiszta vegyületet kapjuk. Az eluátum bepárlásakor tehát 2,8 g (6,64 millimól, 31%) mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 5 0,90 (3H, t), 1,40 (3H, t), 3,53 (2H, s), 4,40 (2H, q), 4,70 (1H, m), 7,22 (2H, d) és 8,0 (2H, d). d.) lépés A példa cím szerinti vegyületének előállítása Keverés közben 0 °C-on a c.) lépésben kapott vegyületből 2,8 g (6,64 millimól) 25 ml metanol és 5 ml víz elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,5 ml 5 n vizes látrium-hidroxid-oldatot (12,5 millimól), majd az így kapott eakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és azután 3 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet 'ízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ^választjuk, 10 ml 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és dieil-éterrel extraháljuk. Ezt az éteres extraktumot vízzel mos;uk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuímban bepároljuk, olajos maradékot kapva. Ezt azután doroformmal felvisszük egy, 75 g szilikagélt tartalmazó cromatográfiás oszlopra. Kloroform és ecetsav 25:1 térfotatarányú elegyéből 410 ml-rel végzett eluálás szennyezett myagot ad, további 420 ml viszont a tiszta terméket adja. így bepárlás után viszkózus halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (NaCl): v 1700 és 1665 cm % NMR-spektrum (CDCI3): Ô 0,92 (3H, t), 3,6 (2H, s), 4,72 (1H, m), 7,30 (2H, d) és 8,08 (2H, d). 2. példa 4-[3-{3-[2-(l-Hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav előállítása a—1. lépés 2-(l -Hidroxi-ciklohexil)-acetonitril előállítása Nitrogénatmoszférában 0 °C-on 20,2 g (0,2 mól) diizopropil-amin 280 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 125 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldatot (0,2 mól) adunk, majd az így kapott keveréket szárazjégből és izopropanolból álló fürdő segítségével - 78 °C-ra lehűtjük. A keverékhez ezután 8,2 g (0,2 mól) acetonitril 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd - 78 °C-on 20 percen át keverjük és ezután hozzáadunk 19,6 g (0,2 mól) ciklohexanont és 15 ml hexametil-foszforsavamidot. A reakcióelegyet - 78 °C-on további 45 percen át keveijük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, 200 ml vízzel kvencseljük és 140 ml 3,5 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 200 ml vízzel, majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szüljük. Az oldószer vákuumban végzett lepárlása után 23,6 g (0,17 mól, 85%) mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): S 1,64 (8H, széles s), 2,54 (2H, s) és 2,64 (1H, s). a—2. lépés 2-[ 1 -(2H-T etrahidropirán-2-iloxi)-ciklohexil]-acetonitril előállítása Keverés közben az a—1. lépésben kapott vegyületből 5,57 g (40 millimól) és 3,78 g (45 millimól) dihidropirán keverékéhez 0,1 g p-toluol-szulfonsav-hidrátot adunk. Amikor a reakció beindul (ezt a reakcióelegy hőmérséklet-emelkedése jelzi), a reakcióedényt hidegvizes fürdőben gyorsan lehűtjük, majd a keverést 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel hígítjuk, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 8,7 g (39 millimól, 98%) mennyiségben sárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 5 2,63 (2H, s), 3,3—4,3 (2H, m) és 4,87 (IH, m). a—3. lépés 1 - Amino-2-[ 1 -(2H-tetrahidropirán-2- -iloxi)-ciklohexil]-etán előállítása Keverés közben 1,292 g (34 millimól) lítium-alumíniumhidrid 100 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk az a—2. lépésben kapott vegyületből 8,2 g (39 millimól) 20 ml dietil-éterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet 5 °C alá hűtjük, majd egymás után 1,3 ml vizet, 1,3 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 3,9 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd a kivált csapadékot kiszűijük. A szűrletet vákuumban bepárolva 8,7 g (38,2 millimól, 98%) menynyiségben halványsárga viszkózus olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 5 2,35 (2H, s, D20-vel cserélhető), 2,6—3,0 (1H, m), 3,2—4,2 (3H, m) és 4,74 (1H, m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
