181912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-tia 11-oxo12-aza-proszlánsavak előállítására
13 181912 14 gyet még 15 percen át keveijük, majd 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 10,4 g (0,055 mól) l-(2-bróm-etil)-ciklohexént. Az ekkor kapott reakcióelegyet 55—60 °C-on. 3,5 órán át keveijük, majd lehűtjük és 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet ezután dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 20,5 g mennyiségben narancsszínű viszkózus olajként a nyers terméket kapva. A nyers terméket ezután 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroformmal, majd 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal végezve. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk 2 termékfrakciót kapva. Az (A) jelzésű frakció 4,5 g súlyú sárga olaj, amelynek Rrértéke 0,6 kisebb szennyeződésekkel 0,42 és 0,78 Rf-értékeknél (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot szilícium-dioxidon végezzük, futtatószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal végezve a futtatást). A (B) jelzésű frakció 7,8 g súlyú sárga olaj, amelynek Rf-értéke 0,6. Az összhozam tehát 12,3 g (61%). Az így kapott terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. c) lépés A példa címadó vegyületének előállítása A b) lépésben kapott vegyületből 3,6 g (0,009 mól) 16 ml trifluorecetsawal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, majd jéghideg vízbe öntjük. A kivált olajos terméket dietil-éterrel fölvesszük, majd a kapott oldatot addig mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, míg a mosófolyadék bázikus kémhatású marad. Az olajos termék kiválik az éteres oldatból abban a pillanatban, amikor a fölös mennyiségű trifluorecetsavat tökéletesen eltávolítottuk az oldatból. Az olajos terméket ezután a szerves fázisban újraoldjuk kloroform adagolása útján, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 4,3 g mennyiségben barna olajat kapva. Ezt a barna olajat ezután feloldjuk 1,2 g (0,03 mól) nátrium-hidroxid 10 ml víz és 40 ml metanol elegyével készült oldatában, majd a kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó oldatot pedig 50 ml vízzel hígítjuk és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A termék olajként kicsapódik, amely olaj azután gyorsan kristályosodik. Acetonitril és víz elegyéből kétszer átkristályosítjuk, amikor olvadáspontja állandósul. így tehát 1,6 g (45%) mennyiségben a 147—148 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. példa 4-[3-{3-[2-(l-Hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav előállítása (alternatív módszer) a) lépés 4-[3-{3-[2-(l-Ciklohexenil)-etil]-4-oxo-2--tiazolidinil}-propil]-benzoesav előállítása A 4. példa b) lépésében ismertetett módon előállítható 4-[3-{3-[2-(l-Ciklohexenil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav-etilészterből 4,0 g (0,01 mól) és 1,2 g nátrium-hidroxid (0,003 mól) 50 ml metanol és 5 ml víz elegyével készült oldatát 25 °C-on 18 órán át állni hagyjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó oldatot 50 ml vízzel hígítjuk, majd 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A cím szerinti vegyület ekkor olajként kicsapódik, amely olaj fokozatosan kristályosodik. Elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. b) lépés A példa címadó vegyületének előállítása Az a) lépésben kapott vegyületből 3,7 g (0,01 mól) 20 ml trifluorecetsawal készült oldatát 25 °C-on 4 órán át állni hagyjuk, majd a fölös trifluorecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 2,0 g (0,05 mól) nátrium-hidroxid 40 ml vízzel készült oldatában feloldjuk, majd az így kapott bázikus kémhatású oldatot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Ekkor a cím szerinti vegyület kicsapódik. Acetonitril és víz elegyéből végzett átkristályosítás után a 147—148 °C olvadáspontú tisztított cím szerinti vegyületet kapjuk. 6. példa 4-[3-{3-[2-( 1 -Hidroxi-ciklohexil)-etil]-1,1,4- -trioxo-2-tiazolidinil}-propiI]-benzoesav . előállítása 0,391 g (1,0 millimól) 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav, 0,362 g (2,1 millimól) 100%-os tisztaságú 3-klór-peroxibenzoesavés 5 ml kloroform keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot kloroformmal felvisszük egy, 18 g szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra. Kloroform és ecetsav 25:1 térfogatarányú elegyéből 150 ml-rel végzett eluáláskor 3-klór-benzoesav és szennyezett végtermék eluálódik. Az említett eluálószerrel való folyamatos további eluáláskor a cím szerinti vegyület eluálódik. Bepárlás után 0,273 g (0,64 millimól, 64%) színtelen viszkózus olajat kapunk termékként. NMR-spektrum (CDC13): 8 3,75 (2H, s), 4,60 (1H, m), 7,26 (2H, d) és 8,00 (2H, d). 7. példa 4-[3-{3-[2-(l-Hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2--tiazolidinil}-propil]-2-klór-bf*nzoesav előállítása a) lépés 2-Klór-4-(4-oxo-butil)-benzoesav-etilészter előállítása Ezt a vegyületet az 1. példa a) lépésében ismertetett reakciósorozattal állíthatjuk elő azzal a különbséggel, hogy az a—1. lépésben p-toluol-karbonsav helyett 2-klór-4-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
