181912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-tia 11-oxo12-aza-proszlánsavak előállítására
11 181912 12 b.) lépés 4-[3-{3-[2-(l-Hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav-etilészter előállítása 25 °C-on keverés közben az a—3. lépésben kapott vegyüld 1 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 4,15 g (18,8 millimól) 4-(4-oxo-butil)-benzoesav-etilésztert, majd az így kapott keveréket 30 percen át keverjük és ezután 4 g vízmentes nátrium-szulfátot adunk hozzá. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd a kivált csapadékot kiszüljük és kis mennyiségű benzollal mossuk. Az egyesitett szűrletet és mosófolyadékot 70 ml benzollal hígítjuk, majd egyszerre hozzáadunk 1,84 g (20 millimól) merkapto-ecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, ezután pedig egymás után híg sósavoldattal és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szüljük. Vákuumban végzett bepárlás után olajos maradékot kapunk, amelyet 50 ml metanol és 0,2 ml tömény sósavoldat elegyében oldunk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és dietil-éterrel 'extraháljuk. Az extraktumot híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot kloroformmal felvisszük egy, 120 g szilikagélt tartalmazó oszlopra. Kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyéből 630 ml-rel végzett eluálás szennyezett anyagot ad, ugyanebből az eluálószerből további 300 ml-t használva már tiszta termék eluálódik. Bepárlás után 2,5 g (5,96 millimól, 32%) mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 5 1,38 (3H, t), 3,50 (2H, s), 4,40 (2H, q), 4,72 (1H, m), 7,23 (2H, d) és 8,0 (2H, d). c) lépés A példa cím szerinti vegyületének előállítása Keverés közben a b) lépésben kapott vegyületből 2,48 g (5,91 millimól) 25 ml metanol és 5 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot (12,5 millimól), majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, híg sósavoldattal megsavanyitjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrlet lehűtésekor a cím szerinti vegyület válik ki fehér csapadékként. így szűrés után 7,06 g (2,57 millimól, 42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja kloroform és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 147—148 *C. IR-spektrum (KBr): v 3320, 1700 és 1650 cm'1. NMR-spektrum: (CDC13): Ô 3,54 (2H, s), 4,70, (1H, m), 7,22 (2H, d) és 8,0 (2H, d). Elemzési eredmények a C2IH2,N04S képlet alapján: számított: C%=64,42, H%=7,47, N% = 3,58; talált: C%=63,97, H%=7,23, N%=3,'40. 3 3. példa 5 10 Hatóanyagként 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesavat tartalmazó kapszula Komponens Mennyiség g-ban 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav 10 g sztearinsav,) 125 g Pluronic F—68 7,5 g kukoricakeményítő 125 g Megfelelő edényben a sztearinsavat és a Pluronic F—68 márkanevű anyagot összekeverjük, majd vízfürdő segítségé- 15 vei 60—65 °C-on összeömlesztjük. A melegítést ezután megszakítjuk, majd a hatóanyagot az így kapott ömledékben diszpergáljuk. Ezt követően keverés közben a kukoricakeményítőt is beadagoljuk, majd a keveréket keverés közben szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. A keveréket ezután 20 szemcsézzük, majd összesen 267,5 mg szilárd anyagot, illetve 10 mg hatóanyagot tartalmazó kemény zselatinkapszulákba töltjük. 25 4. példa 4-[3-{3-[2-(l-Hidroxi-ciklohexil)-etil]-4-oxo-2- -tiazolidinil}-propil]-benzoesav előállítása (alternatív módszer) 30 a) lépés 4-[3-(4-oxo-2-tiazolidinü)-propil]-benzoesav-etilészter előállítása 35 Nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő és Dean-Stark típusú vízszeparátor alkalmazásával 24,89 g (0,113 millimól) 4-(4-oxo-butil)-benzoesav-etilészter, 30,93 g (0,339 mól) merkaptoacetamid, 250 mgp-toluol-szulfonsav-monohidrát 40 és 250 ml benzol keverékét 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 600 ml vízbe öntjük. A kivált olajat dietü-éterbe extraháljuk, majd az extraktumot vízzel alaposan mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítva sárga csapadékként a cím szerinti 45 vegyületet kapjuk. 75 ml ciklohexánnal végzett eldörzsölés után 19,7 g mennyiségben 97—99 °C olvadásponíú fehér csapadékot kapunk. Az utóbbi butil-kloridból végzett átkristályosítása után 99—100 °C olvadáspontú fehér tükristályokhoz jutunk. 50 b) lépés 4-[3-{3-[2-(l-CíklohexeníI)-etil]-4-oxo-2- 55 -tiazolidinü}-propil]-benzoesav-etilészter előállítása Benzol és dimetil-formamid 1:1 térfogatarányú elegyéből 35 ml-ben feloldunk az a) lépésben kapott vegyületből 60 14,67 g-ot (0,05 mól), majd az így kapott oldatot 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,3 g (0,055 mól) nátrium-hidrid benzol és dimetil-formamid 1:1 térfogatarányú elegyéből 50 ml-rel készült szuszpenziójához. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C-on tartjuk hi- 65 degvizes fürdővel. Az adagolás befejezése után a reakcióele-6
