181912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-tia 11-oxo12-aza-proszlánsavak előállítására
21 181912 22 -propil]-benzoesavat, majd a kapott oldatot 1,0 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1 atm nyomáson és 25 °C-on hidrogénezzük. Miután 0,01 mól hidrogéngáz abszorbeálódott (ehhez 2 órára van szükség), a hidrogéngáz fölvétele rendkívül lassú lesz. Ekkor még 1,5 g katalizátort adagolunk, majd a hidrogénezést 70 órán át folytatjuk, amikorra 0,02 mól hidrogéngáz abszorbeálódik összesen. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk, 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kromatografált termék dietil-éterrel eldörzsölve kristályosodik. így 1,2 g mennyiségben a 118—121 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 18. példa 4-[3-{3-[3-( 1 -Hidroxi-ciklohexil)-(E)-2--propenil]-4-oxo-2-tíazolidinil}-propil]-benzoesav előállítása a—1. lépés (E)-l-(3-Dietilamino-l-propenil)-ciklohexanol előállítása Nitrogénatmoszférában keverés közben 1,13 g (0,0299 mól) lítium-alumínium-tetrahidrid 25 ml dietil-éterrel készült szuszpenzióját jeges fürdőben 0 °C-ra lehűtjük, majd 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 5,0 g (0,0239 mól) l-(3-dietilamino-l-propinil)-ciklohexanol 5 ml dietil-éterrel készült oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét a fürdő segítségével 0 °C és 5 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után a hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd a keverést még 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jeges fürdővel újból lehűtjük majd a reagálatlan lítium-alumínium-tetrahidridet 30 ml telített ammónium-klorid-oldat óvatos adagolása útján elbontjuk. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a kiszűrt félig szilárd anyagot dietil-éterrel alaposan átmossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd a kapott elegyet vízzel alaposan átmossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így sárga színű olajként 3,41 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 8 5,73 (2H, m, CH==CH). a—2. lépés (E)-1 -(3-Klór-1 -propenil)-ciklohexanol előállítása 200 ml dietil-éterhez az a—1. lépésben kapott vegyületböl 23,4 g-ot (0,11 mól), illetve 1 g kálium-karbonátot adunk, majd az így kapott keverékhez keverés közben 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 13,1 g (0,12 mól) klórszénsav-etilészter 30 ml dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 25 °C-on 18 órán át- keverjük, majd 2 n sósavoldattal és vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az ezután végzett vákuumdesztilláláskor egyrészt melléktermékként 11,7 g mennyiségben N,N-dietil-karbaminsav-etilésztert (forráspontja 45—50 °C 0,25 mmHg nyomáson), másrészt 7,4 g mennyiségben a 88—90 °C forráspontú (0,25 mmHg nyomáson) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 5 4,04 (2H, m, CH2C1) és 5,80 (2H, m, CH=CH) a—3. lépés (E)- l-(3-Klór-1 -propenil)-1 -(2H-tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklohexán előállítása 6,1 g (0,035 mól) (E)-l-(3-klór-l-propenil)-ciklohexanol, 4,6 g (0,055 mól) dihidropirán és 0,5 g piridinium-tozilát 30 ml diklór-metánnal készült oldatát 25 °C-on tartjuk 3,5 órán át, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 9,0 g mennyiségben sárgás színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben. b) lépés 4-[3-{3-[3-(l-2H-Tetrahidropirán-2-iloxi-ciklohexil)-(E)-2-propenil]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propilj-benzoesav-etilészter előállítása Ezt a vegyületet à 4. példa b) lépésében ismertetett módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az ott használt l-(2- -bróm-etil)-ciklohexén helyett kiindulási anyagként kémiailag ekvivalens mennyiségben véve a jelen példa a—3. lépésében kapott vegyületet használjuk. így szilikagélen végzett kromatografálás után sárga színű viszkózus olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. c) lépés A példa cím szerinti vegyületének előállítása A b) lépésben kapott észterből 4,5 g (8,7 millimól) és 220 mg (0,87 millimól) piridinium-tozilát 50 ml etanollal készült oldatát 25 °C-on 2,5 órán át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 1,2 g (30 millimól) nátrium-hidroxid 12 ml vízzel készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet 25 °C-on 20 órán át állni hagyjuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a kapott vizes oldatot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, amikor is sárga színű gyantaként a termék kicsapódik. Ezt a gyantát azután 60 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 2 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal végezve, így 2,4 g mennyiségben sárgás színű viszkózus olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 5 2,74 (2H, széles t, CH2Ph), 3,55 (2H, széles s, COCH2S), 4,70 (1H, széles d, SCHN), 5,70 (2H, m, CH=CH) és 6,53 (2H, széles s, OH és C02H). 19. példa 4-[3-{3-[2-( 1 -hidroxi-ciklohexil)-etil]-5,5- -dideuterio-4-oxo-2-tiazolidinil}-propilj-benzoesav előállítása '391 mg (1,0 millimól) 4-[3-{3-[2-(l-hidroxi-ciklohexil)-etíl]-4-oxo-2-tiazolidinil}-propil]-benzoesav és 160 mg (4,0 millimól) nátrium-hidroxid 5 ml deutérium-oxiddal készült oldatát 25 °C-on 24 órán át állni hagyjuk, majd 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, amikor kristályos termék csapódik ki. Ezt elkülönítjük, majd vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
