181899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kisomega-diN-propil-alkánkarbonsav- származékok előállítására
9 181899 10 célszerűen dózisegységekké alakítjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szokásos gyógyszerészeti hordozó és/vagy segédanyagokkal együtt. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, drazsék, kemény vagy lágy zselatin-kapszulák, szuszpenziók és szirupok), rektálisan adagolható kúpok vagy parenterálisan adagolható oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Az orális adagolásra szánt kompozíciók dózisegységenként 100—300 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A rektálisan adagolható kompozíciók dózisegységenkénti hatóanyagtartalma 200-600 mg, a parenterálisan adagolható készítmények dózisegységenkénti hatóanyagtartalma pedig 50-200 mg lehet. A gyógyászati készítmények előállításához hordozó- és/vagy segédanyagokként például talkumot, magnéziumsztearátot, laktózt, szacharózt, kolloid szilíciumdioxidot, karboximetilcellulózt, keményítőt, kaolint, levilitet, mannitot és/vagy kakaóvajat használhatunk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. I. példa 3-n-Propil-hexánkarbonsav-magnéziumsó előállítása A. lépés: 2-n-propil-pentánkarbonsav-metilészter előállítása Teljesen kiszárított lombikba szobahőmérsékleten 142,8 g tionilkloridot és 2 ml N,N-dimetilformamidot mérünk be, és az elegyhez keverés közben, részletekben 144,2 g (1 mól) 2-n-propil-pentánkarbonsavat adunk. A beadagolás után a reakcióelegyet még 90—120 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet 70 °C-ra melegítjük. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és részletekben 96 g metanolt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 60 percig viszszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ismét szobahőmérsékletre hűtjük, és 400 g desztillált vízzel hidrolizáljuk. A vizes fázist dekaníálással eltávolítjuk, és a szerves fázist 8 és 9 közötti pH-érték eléréséig 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, dekaníálással elkülönítjük, szárítjuk, végül 55 ± 5 °C-os vízfürdőn forgó bepárlókészüléken vákuumban (p = ± 20 Hgmm) desztilláljuk. Termékként nyers 2-n-propil-pentánkarbonsav-metilésztert kapunk 95%-os hozammal. A fenti eljárással állítjuk elő a 3-n-propil-hexánkarbonsav-metilésztert 96%-os hozammal. B. lépés: 2-n-propil-pentanol előállítása Teljesen kiszárított lombikba szobahőmérsékleten 800-850 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 81 g (1,5 móí) kálium-bórhidridet és 63,75 g (1,5 mól) lítiumkloiidot mérünk be, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez egyetlen részletben 158,2 g (1 mól) nyers 2-n-propil-pentánkarbonsav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyhez részletekben 180—200 ml jégecetet adunk, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék 40°C-nál magasabb hőmérsékletre. A kapott elegy pH-ja 5 és 6 közötti érték. Az elegyet 1500 g desztillált vízzel kezeljük, a szerves fázist dekantálással elkülönítjük, és a vizes fázist kétszer 500 ml etilacetáttai extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 500 ml desztillált vízzel semlegesre mossuk. A szerves oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert forgó bepárlókészüléken lepároljuk. A kapott nyers alkoholt vákuumban (p = 50-55 Hgmm) 110 °C-on rektifikáljuk. Termékként 2-n-propil-pentanolt kapunk 86%-os hozammal. A fenti eljárással állítjuk elő a 3-n-propil-hexanolt 81%-cs hozammal. Ezt a vegyületet 130°C-on, 50 Hgmm nyomáson rektifikáljuk. C. lépés: 1 -benz olszulfoniloxi-2-n-propil-pentán előállítása Teljesen kiszárított lombikba szobahőmérsékleten 130,2 g (1 mól) 2-n-propil-pentanolt és 316,4 g (4 mól) vízmentes piridint mérünk be. Az elegyhez keverés közben, részletekben 194,25 g (1,1 mól) benzolszulfonilkloridot adunk, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék 20 °C-nál magasabb hőmérsékletre. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten tarjuk, majd 800 g desztillált vízzel és 240 ml 36%-os vizes sósavoldattal hidrolizáljuk. Ezután a reakcióelegyet háromszor 200 ml etiléterrel extraháljuk. \ szerves extraktumokat egyesítjük és 300 g desztillált vízzel semlegesre mossuk. Az oldatot nátrium:,zulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert forgó bepárlókészüléken vákuumban 55 ± 5 °C-on lepároljuk Olajos maradékként nyers 1-benzol-szulfoniloxi-2-n-propil-pentánt kapunk 82,5%-os hozammal. A fenti eljárással állítjuk elő az 1-benzolszulfoniloxi-3-n-propil-hexánt 84%-os hozammal. ~ D. lépés: 3-n-propf-hexánnitril előállítása Egy lombikba szobahőmérsékleten 550-600 ml dimetil-sz ílfoxidot, 270,3 g (1 mól) 1-benzolszulfoniloxi-2-n-propil-pentánt és 73,5 g (1,5 mól) nátriumcianidot mérünk be. A reakcióelegyet keverés közben 90°C-ra melegítjük, és 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1650—1800 ml desztillált vízzel kezeljük, majd háromszor 700 ml etiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert forgó bepárlókészüléken lepároljuk. A maradékot vákuumban (12-15 Hgmm nyomáson) 75-80 °C-on rektifikáljuk. A 3-n-propil-hexánnitrilt 92%-os hozammal kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
