181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
47 181885 48 7-klór-5-(2-fluor-fenil>2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-3H-l,4-benzodiazepint adunk egy részletben hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argoi-atmoszférában további 5 órán át keverjük. A sötétszínű elegyet keverés közben jég és jégecet elegyébe öntjük, a kiváló cserszínű szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és a szűrőn levegővel részben szárítjuk. A nedves szilárd anyagot metilénkloridban oldjuk, a vizes réteget elválasztjuk, az oldatot nátriumszulfát felett száríljuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó cserszínű habot keverés közben izopropanolban oldjuk (4 ml/g) és időnkénti kapargatás közben szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csaknem fehér kristályokhoz azonos térfogatú petrolétert (fp.: 30—60 °C) adunk és az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át állni hagyjuk, majd szűrjük, petroléterrel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. A kapott acetilamino-[ 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2-il]-malonsav-dietilészter 150— 180°C-on olvad. Kitermelés: 27,9 g (60%). A termék mintáját etanolból átkristályosítva (10mg/g) a termék 185—195 °C-on olvad (előzetes lágyulás után). 0,2 g (0,01 g atom) nátriumból 25 ml vízmentes etanolban készített nátriumetilát-oldatot 2,4 g (0,005 mól) acetilamino-[7-klór-5-(2-fluor-fenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2-il]-malonsav-dietilésztarrel elegyítünk, szárító csővel védjük és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló sárga szilárd anyagot szűrjük, egymás után etanollal és éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A szilárd anyagot víz és metilénklorid között megosztjuk, ecetsavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal ismét extraháljuk. A metilénkloridos extraktot híg ammóniumhidroxiddal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Cserszínű habot kapunk. 1 g (0,0024 mól) bázis és 25 ml éter oldatát 0,56 g (0,0048 mól) maleinsav és 25 ml éter oldatával elegyítjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Néhányperces állás után kapargatás hatására narancsszínű kristályok válnak ki, melyeket szűrünk, éterrel mosunk és levegőn szárítunk. A kapott 2-[a-(acetil-amino)-c:-etoxikarbonil- metilén]-7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-l,4-benzodiazepín-maleát kb. 150°C-oa olvad. Kitermelés: 0,9 g (71%). A terméket 30 ml etilacetátból átkristályosítjuk, fele térfogatra való bepárlás és beoltás után. A 0,7 g narancsszínű kristályok 149-151 °C-on olvadnak. 6,3 g (0,015 mól) nyers 2-[a-(acetil-amino)-o-etoxikarbonil- metilén]-7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluo]-fenil)-2H-l,4-benzodiazepint (melyet a maleátbcl ammóniás meglúgosítással, metilénkloridos extrakcióval és vákuumban való bepárlással készítünk) 35 ml hexametilfoszforsavamidban oldunk és keverés közben 5 percen át 200—210°C-on melegítünk. A sötétszínű oldatot lehűljük és jegesvízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és a szűrőn levegővel részben megszárítjuk. A nedves szilárd anyagot metilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és vákuumban bepároljuk. Cserszínű hab alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazc[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-kaibonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 5,7 g (96%). 1 g fenti habszerű anyagot 5 ml etilacetátból és 5 ml petroléterből (fp.: 30—60 °C) átkristályosítunk. Enyhén cserszínű prizmák alakjában 176—179 °C-on olvadó (0,6 g) terméket kapunk, mely lassan megszilárdul és 195-198 °C-on újra megolvad. 60. példa 43 g (0,2 mól) dietil-acetamido-malonátot 10 g (0,2 mól) nátriumhidrid (50%-os ásványolajos diszperzió) és 500 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenziójához adunk. Az elegyet argon-atmoszférában 30 percen át 50°C-on melegítjük. Ezután 53 g (0,1 mól) 5-(2-klór-fenil)-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepint adunk hozzá, a reakcióelegyet gőzfürdőn 1 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A barna elegyet víz és metilénklorid-éter-elegy között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az átlátszó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. Halványsárga, 233-234 °C-on olvadó kristályok alakjában 6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 9,5 g (22%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 234—235 °C-on olvad. 61. példa 4,25 g (0,01 mól) 6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, lÖOml metanol, 1,12 g (0,02 mól) káliumhidroxid és 4 ml víz elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét ledesztilláljuk, a maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, ecetsavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék metüénklorid-etilacetát-elegyből történő kristályosítása után kapott 6-(2-klór-fenil)-l -metil-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav 272—274°C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 3 g (75%). 62. példa 1,5 g 6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 10 ml etilénglikol elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet metilénklorid-toluol-elegy és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml 2-propanolban oldjuk és 0,6 g maleinsavat adunk hozzá. A sót a meleg oldatból éterrel kicsapjuk, szűrjük, 2 propanollal és éterrel mossuk. Cserszínű kristályok alakjában 6-(2-klór-fenil)-l- m e t il - 8 - nitro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 jbenzodiazepin-maleátot kapunk. Kitermelés: 1 g (56%). A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 150-152 °C-on olvad. A sóból felszabadított bázis etüacetát-hexán-elegyből történő kristályosítás után 170—173 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
