181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
49 181885 50 6 g (0,125 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót 28,1 g (0,1 mól) l,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához adunk. Az elegye t 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 30,2 g (0,12 mól) dimorfolinofoszfinsavat adunk hozzá és további 4 órán át keveijük. A terméket víz és éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kiváló csapadékot szűqük és metilénkloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott nyers 7-nitro-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin 208—209 °C-on olvad. Kitermelés: 20 g (42,5%). A fenti termék egy részét 8,6 g (0,04 mól) dietil-acetamino-malonát, 2 g (0,04 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 75 ml dimetilformamid 30 percen át 40 °C-on melegített szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet ezután 30 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd víz és éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk, a maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Csaknem fehér, 240—241 °C-on olvadó kristályok alakjában l-metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 1,1 g (14%). A termék analitikai tisztaságú mintáját etilacetátos átkristályosítás után kapjuk. 63. példa 64. példa 1,95 g (5 millimól) l-metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 50 ml metanol, 0,58 g (0,01 mól) káliumhidroxid és 2 ml víz elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. Az oldószer egy részét ledesztilláljuk, a maradékot 2 ml jégecettel megsavanyítjuk és 10 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-elegy és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és metanol elegyéből kristályosítjuk. Szalmaszínfi kristályok alakjában l-metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 1,2 g (66%). A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerből történő átkristályosítás után 240—243 °C-on olvad (bomlás). 65. példa 1,2 g 1 -metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a]-[ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 15 ml hexametilfoszforsavtriamid szuszpenzióját 3 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot metilénklorid-éter-elegy és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 kg szilikagélen kromatografáljuk és 3 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel eluáljuk. Az átlátszó frakciókból nyert maradékot éter-metilénklorid-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. A kapott 1 -metil-8-nitro-6-fenil -4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin 168-170 °C-on olvad. Kitermelés: 0,27 g (25,5%). A bázist maleáttá alakítjuk. A só etilacetátból 0,5 mól oldószerrel kristályosodik. Op.: 125-128 °C (bomlás). 66. példa 2,45 g (0,07 mól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxamid, 50ml piridin és 7 g foszforpentoxid elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A piridint vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot jég, 10%-os nátriumkarbonát-oldat és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromtografáljuk és 1 :1 arányú etilacetát-metilénklorid-eleggyel eluáljuk. Etilacetát-hexán-elegyéből történő kristályosítás után 228—229 °C-on olvadó 8-klór-3-ciano-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 2g (86%). 67. példa 1 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-3-hidroximetil-l-metil-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin és 50ml metilénklorid oldatához 5 g aktivált mapgándioxidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, a mangándioxidot leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után színtelen 237—239 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil4H-i midazo [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet kapunk. Kitermelés: 0,65 g (65%). A termék analitikai tisztaságú mintáját tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után kapjuk. 68. példa 1,4 g (4 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid, 2 ml trietilamin, 30 ml etanol és 0,56 g (8 millimól) hidroxilamin-hidroklorid elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szüljük és szárítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldoxim 269—271 °C-on olvad. Kitermelés: 1,2 g (82%). Analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 272— .-275 °C-on olvad. 69. példa 0,2 g 3-(benziloxi-karbonil-amino)-8-klór-6-(2- -fluor-fenil)-l-metil-4H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodi-25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
