181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
45 181885 46 perziót adunk és további 1 órán át keverjük. Ezután 38 g (0,15 mól) dimorfolinofoszfmkloridot adunk a sötétszínű oldathoz egy részletben és további 8 órán argon-atmoszférában keverjük. A kapott sötétszínű eledet szűrősegédanyaggal szűrjük és a szűrleíet 5 50C-on vákuumban bepároljuk. A 76 g sötét gumiszerű maradékot szobahőmérsékleten 75 ml etilacetáttal keverjük, majd pasztaszerű anyag kristályosodik ki. Az elegyet jégfürdőn 30 percen át hütjük, majd szűrjük, az enyhén cserszínű szilárd anyagot 10 3 x 35 ml 2:1 arányú éter-etilacetát-eleggyel mossuk végül éterrel mossuk és utána levegőn szárítjuk. Csaknem tiszta 5-(2-fluor-fenil)-2-[bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-7- nitro-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 17 g (33%). 15-szörös mennyiségű etil-15 acetátból történő átkristályosítás után csaknem fehér 169-172 °C-on olvadó tűkristályokat kapunk. 0,85 g (0,018 mól) 54%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 55 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenzióját keverés közben argonatmosz- 20 férában részletekben 3,5 g (0,016 mól) dietil-acetamido-malonáttal kezeljük. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 5,2 g (0,01 mól) 5-(2-fluor-fenil)-2- -[bisz-(morfolino)-foszfrniloxi]-7- nitro-3H-l ,4-benzodiazepint adunk egy részletben hozzá és további 7 25 órán át argon-atmoszférában keverjük. A sötétszínü reakcióelegyet keverés közben jég és ecetsav elegyébe öntjük, vízzel hígítjuk, a kiváló barnássárga szilárd anyagot vízzel mossuk és a szűrőn levegőn szárítjuk. Kitermelés: 4,3 g. A maradék vékonyréteg- 30 kromatográfiás meghatározás szerint (etilacetát) három sárga foltot ad, Rp = 0,8, 0,5 és 0,25. Szilikagélen történő kromatografálás és etilacetátos eluálás után 0,3 g barnássárga szilárd anyag alakjában (Rp = 0,25) 6-(2-fluor-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-imid- 35 azo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A terméket forró etilacetátban oldjuk (5 ml/g) majd jégfürdőn lehűtjük. Az átkristályosítás után kapott 0,15 g sárga prizmák 231-233 °C-on olvadnak. 40 56. példa 11 g (0,25 mól) 45%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót egy részletben keverés közben hozzá- 45 adunk 63,2 g (0,2 mól) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és 1 liter tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában. A reakcióelegyet gőzfürdőn 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldatot szobahőmé rsék- 50 letre hűtjük és részletekben 76,2 g (0,3 mól) dimorfolinofoszfinsavkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sötétszínű elegyet celiten átszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a sötétszínű maradékot 55 éterrel forraljuk. Cserszínű kristályok alakjában 7-bróm-2-[bisz-(morfolino)-foszfIniloxi]-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 49,5 g (46%). A termék mintáját 2 ml metilénkloridban oldjuk, szűrjük, 10 ml etilacetáttal hígítjuk és $0 jégfürdőn lehűtjük. A kapott cserszínű lemezkék olvadáspontja 180-182 °C (bomlás). 43 g (0,2 mól) dietil-acetamido-malonátot 10 g (0,2 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhidrid cs 500 ml vízmentes dimetilformamid szuszpenziójához 55 adunk. Az elegyet argon-atmoszférában 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 20 percen át gőzfürdőn melegítjük. 53,4 g (0,1 mól) 7-bróm-2- [bisz-(morfolino)-foszfiniloxi]-5-(2-piridil)-3H-l,4- benzodiazepint adunk hozzá, a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd gőzfürdőn ismét 2 órán át melegítjük. A lehűtött oldatot víz és metilénklorid-éter-elegy között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éterelegyből beoltás közben kristályosítjuk. Csaknem ehér, 240-243 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-bróm-l-me til-6-(2-piridil)-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4] - benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 6 g (14%). Az oltókristályokat oly módon készítjük, hogy a terméket 30-szoros mennyiségű szilikagélen 5 térfogat% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel kromatografáljuk. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 243—244 °C-on olvad. 57. példa 2,15 g (5 millimól) 8-bróm-l-metil-6-(2-piricil)-4H- imidazot 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 50 ml metanol, 0,84 g (15 millimól) káliumhidroxid és 2,5 ml víz elegyét 5 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagyrészét ledesztilláljuk és a maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nietilénkloríd-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-bróm-l-metil-6-(2-piridil)-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 1,7 g (86%). A termék analitikai tisztaságú mintája metanolos átkristályosítás után előzetes zsugorodás után 245-250 °C-on olvad (bomlás). 53. példa 1,3 g 8-bróm-1 -metil-6-(2-piridil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 20 ml etüénglikol oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet víz és metilénklorid-toluol-elegy között megosztjuk. A szerves fázist telített nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter- és 2-propanol elegyéből kristályosítjuk. Cserszínű kristályok alakjában 8-bróm-l-metil-6-(2-piridil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 0,4 g (35%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből való átkristályosítás után 189—190°C-on olvad. 59. példa 7,8 g (0,174 mól) 54%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziónak 480 ml dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját keverés közben argonatmoszférában részletekben 39 g (0,18 mól) dietil-acetamido-malonáttal elegyítjük. A reakció lejátszódása után (kb. 30 perc) 48 g (0,096 mól) 23
