181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
37 181885 38-3-karbonsavból és 1,25 g foszforpentakloridból 250 ml metilénkloridban előállított savklorid-oldathoz adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keveijük, majd 50 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és etanol ele gyében oldjuk. Az oldatot szilikagél-ágyon átszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 0,7 g (38%). A termék analitikai tisztaságú mintája etanol-tetrahidrofurán-elegyből történő átkristályosítás után 300-305 °C-on olvad. 37. példa 4 ml dimetilamint 1,85 g (0,005 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepin-3-karbonsavból és 1,25 g (0,006 mól) foszforpentakloridból 250 ml metilénkloridban elkészített savklorid -oldathoz adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen történő kromatografálással és 5 térfogat% etanolt tartalmazó metilénklorid-etanol-eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az egyesített tiszta frakciókat bepároljuk. A maradék éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után 177-179 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 ,N,N-trimetil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 1,1 g (55%). A termék alacsonyabb olvadáspontú (158-160 °C) módosulatát is megfigyeltük. 38. példa 10 g (0,0358 mól) 7-ciano-2,3 -dihidro-5 -(2-fluor-fenil)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on és 150ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát argon-atmoszférában 2,4 g (0,0537 mól) 54%-os nátriumhidriddel kezeljük és a reakcióelegyet keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 1 órán át forraljuk. A 0°C-ra hűtött elegyhez 13,7 g (0,0537 mól) foszforoximorfolidkloridot adunk. A reakcióelegyet 18 óra múlva leszűrjük, kis térfogatra bepároljuk és étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szüljük és diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítjuk. Fehér rudacskák alakjában 7-ciano-5-(2-fluor-fenil)-2-[bísz-(morfolino)-foszfiniloxi]-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 194—197 °C. Kitermelés: 11 g (62%). 39 39. példa 100 ml N,N-dimetilformamidhoz nitrogén-atmoszférában 1,6 g (0,036 mól) 54%-os nátriumhidridet és 8,3 g (0,038 mól) acetamidodimetilmalonátot adunk keverés közben. 30 perc elteltével 10 g (0,02 mól) 7-ciano-5-(2-fluor-fenil)- 2-[bisz-(morfolino)-foszfmiloxi]-3H-l,4-benzodiazepint adunk hozzá, a reakcióelegyet 64 óra elteltével 4 ml ecetsavat tartalmazó jegesvízbe öntjük, az elegyet szüljük és a szilárd anyagot 100 ml diklór-metánban oldjuk, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. Az oldatot Florisil-oszlopon kromatografáljuk, 2 liter diklórmetánnal eluáljuk és az eluátumot elöntjük. Ezután 1 liter 10 :1 arányú diklórmetán-éter eleggyel, majd 2 liter éterrel eluálunk. Az éteres frakciók bepárlási termékét diklórmetán és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Fehér, 138-140 °C-on olvadó prizmák alakjában acetilamino-[7-ciano-5-(2-fluor-fenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2-il]-malonsav-dietilésztert kapunk. Kitermelés: 1,5 g (16%). Az oszlopot ezután 1,5 liter 10 : 1 arányú etilacetát-metanol-eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Diklórmetán és éter elegyéből történő átkristályosítás után csaknem fehér, 272-274 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-ciano -6-(2-fluor-fenil)-1 -me til-4H-imidazo [l,5-a][l,4Jbenzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 0,3 g (3,8%). ^0. példa 0,5 g (0,00129 mól) 8-ciano-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 100 ml etanol és 10 ml víz oldatát 0,14 g (0,0026 mól) káliumhidroxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 10 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, szűrjük és 20 ml diklómetánnal extraháljuk, elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A szűrletből mintegy 0,2 g hidrolizált terméket kapunk és az extraktból is ennyi terméket nyerünk. A kapott anyagot 3 ml vízmentes hexametilfoszfoisavtriamidhoz adjuk és 30 percen át argon-atmoszférában 200—205 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml jegesvizet és 1 ml ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot szüljük és a szűrleteket 250 ml diklórmetánnal extraháljuk és szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az oldatot szüljük és az egyesített szűrleteket diklórmetánban oldjuk és két szilikagélvastaglemezen 15% metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-eleggyel előhívjuk. A kívánt terméket a szilikagélről lekaparjuk (RF = 0,4-0,5) metanollal keveijük, szűrjük és izopropanol-éter-elegyből kristályosítjuk. Csaknem fehér 198—203 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-ciano-5-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 5 mg (1%). 41. példa 3,75 g (0,01 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-a-hidro x i imino-3 H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilészter, 300 ml tetrahidrofurán és 200 ml metanol oldatát atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, celiten átszűijük és a szűrletet vákuumban bepároljuk — a végén toluolos azeotropot 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
