181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
39 181885 40 képezünk. A maradékot 20 ml piridinben oldjuk és 4 ml benzoilkloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen át állni hagyjuk, majd metilénklorid és 1 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk — a végén toluolos azeotropot képezünk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 2-[a-(benzoil-amino)-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin 210—213 °C-on olvad. Kitermelés: 2,3 g (50%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 217—219°C-on olvad, miután 150— 160°C-on lágyul. 1,15 g (2,5 millimól) 2-[a-(benzoil-amino)-metoxikarbonil-metilén]-7-klór-5-(2-fluor-fenil) -1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin és 10 ml hexametilfoszforsavtriamid oldatát 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sötét reakcióelegyet víz és éter-metilénklorid-elegy között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és aktivált alumíniumoxidon átszűrjük etilacétátban. A szűrletet bepároljuk, 20 g szilikagélen kromatografáljuk és 10 térfogat% etilacetátot tartalmazó metilénldorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciókat éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -fenil-4H-inudazo -[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 208—209 °C-on olvad. Kitermelés: 55 mg (4,9%). 42. példa 2,66 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazc[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 50 ml metanol oldatához visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 755 mg (11,5 millimól) káliumhidroxid és 10 ml víz oldatát adjuk és a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml forró ecetsavban oldjuk és az oldatot 100 ml hideg vízzel hígítjuk. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 2,5 g (100%). A termék analitikai tisztaságú mintája benzolos átkristályosítás után 267 -269 °C-on olvad. 43. példa 1,5 g (3,48 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 20 ml ásványolaj szuszpenzióját erőteljesen keverjük 190 °C-on fél órán át. A sötét szuszpenziót hexánban szuszpendáljuk, és 1 n sósavval kétszer extraháljuk. A savas vizes réteget hexánnal egyszer mossuk és 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük. A kiváló terméket szűrjük és levegőn szárítjuk. A szűrlet bepárlásakor további mennyiségű 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-ímidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk csaknem fehér szilárd anyag alakjában, összkitermelés: 1,02 g (75%). A termék analitikai tisztaságú mintája szilikagélen való kromatografálás és etilacetátos eluálás után 241—243 °C-on olvad. 44. példa 1,0 g (2,31 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a ][2,4 jbenzod íazepin-j-karbonsav és 5 ml tionilklorid oldatát fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan 70 ml hideg 40%-os vizes dimetilaminhoz csepegtetjük. A barna, 1,01 g (95%) szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Barna hab alakjában N,N-dimetil-8-klór-6- (2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4 ]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 500 mg. A termék analitikai tisztaságú mintáját aceton-víz-elegyből történő háromszori átkristályosítással kapjuk. Op.: 221-223 °C. 45. példa 1,0 g (2,31 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-fenil-4H-imidazo[ l,5-a][2,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 5 ml tionilklorid oldatát fél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan 70 ml hideg ammóniumhidroxid-oldathoz csepegtetjük. A rózsaszínű csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk, majd etilacetáttal eluáljuk. Barna hab alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -fenil4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Kitermelés: 480 mg. Acetonos kezelés után fehér por alakjában a termék 260—262 °C-on olvadó analitikai tisztaságú mintáját kapjuk. 46. példa 5,3 g (0,01 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenü)-2-[bisz-(morfolino)-foszfmiloxi]-3H-1,4-benzodiazepint 10 ml dietilmalonát, 20 ml dimetilformamid és 2,2 g (0,02 mól) kálium-tercier butilát elegyéhez adunk keverés közben szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 5 perc alatt. A reakcióelegyet gőzfürdőn keverés közben 15 percen át melegítjük. 1,5 ml jégecet hozzáadása után a terméket víz részletekben való hozzáadásával kristályosítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 3,8 g (90%) 7-klór-5-(2-klór- fenil)-2-(bisz-karbometoxi-metilidén)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 205-207 °C-on olvad. 12,6 g (0,03 mól) 7-klór-5-(2-klór-fenü)-2-bisz-karbometoxi-metilidén)-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin, 300 ml etanol és 2,1 g (0,0375 mól) káliumhidroxid elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4,5 órán át forraljuk. 200 ml metanolt ledesztillálunk és a maradékot vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-2-[(metoxi-karbonil)-metilén]-1 H-1,4- -benzodiazepin 154-158 uC-on olvad. Kitermelés: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
