181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
35 181885 36 adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az azidot jegesvíz hozzáadásával kicsapjuk. A szilárd anyagot szűrjük, metilénkloridban oldjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és jegesvízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml dimetilformamid és 25 ml metanol elegyében oldjuk és 20 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk (hőmérséklet kb. 103 UC). Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metanol-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. A színtelen kristályok alakjában 8-klór-3- -metoxikarbonüamino-1 -metil-5-nitrozo-6-fenil-5,6-di - hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 255—258 “C (bomlás). Kitermelés: 2,9 g (70%). A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrcfurán-etanol-elegyből való átkristályosítás után ugyanezen a hőmérsékleten olvad. 30. példa (oltalmi körön kívüli eljárást szemléltető példa) 2,06 g (5 millimól) 8-klór-3-metoxikarbonilamino-1 -metil-5 -nitrozo-6-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint 200ml tetrahidrofurán é* 100 ml metanol elegyében melegítés közben oldunk. Ezután 2 teáskanálnyi Raney-nikkelt adunk hozzá, az elegyet atmoszférikus nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, Színtelen kristályok alakjában 8-klór-5,6-dihidro-3- metoxikarbonilamino-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 280—290 °C (bomlás). Kitermelés: 1,2 g (63%). A termék analitikai tisztaságú mintáját etilacetát-metanol-elegyből való átkristályosítás után nyerjük. 31. példa 1 g l-acetoximetil-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin és 20 ml metanol oldatához 0,3 g nátriummetilátot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szüljük, vizes metanollal, metanollal és éterrel mossuk. A színtelen 8-klór-6- -(2-fluor-fenil)-l-hidroximetil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin (kitermelés: 0,8 g /89%/) analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 258—260 °C-on olvad. 32 * * * * * * 32. példa 0,2 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-hidroximetil-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 20 ml metilénklorid és 1 g aktivált mangándioxid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A mangándioxidot leszűrjük, celiten leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilénkloridetilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1,5-a]-[l,4]benzodiazepin-l-karboxaldehidet kapunk. Op.: 182—183 °C. Kitermelés: 90 mg (45%). 33. példa 13,7 g (0,077 mól) N-bróm-szukcinimidet 10 g (0,030 mól) 8-klór-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo [ 1,5-a][l,4]benzodiazepin, 450 ml kloroform és 30 ml jégecet oldatához adunk keverés közben. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyet telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a kloroformos fázist szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 150 g Woelm-féle semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk.' A szennyezéseket előbb metilénkloriddal eltávolítjuk majd a terméket etilacetáttal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után kapott 3-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin 201—205 °C-on olvad. Kitermelés: 4,5 g (36,2%). A termék analitikai tisztaságú mintája éter-hexán-elegyből történő kristályosítás után 203—205 °C-on olvad. 34. példa 1,25 g (0,006 mól) foszforpentakloridot 1,85 g (0,005 mól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 250 ml metilénklorid szuszpenziójához adunk. A reakcióelegyet jégfürdőn 30 percen át keverjük, 15 ml dietilamint, majd 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A két fázisból álló rendszert szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, a szerves réteget elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-éter-elegyből történő kristályosítása után kapott 8-klór-N,N-dietil-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamid 182—188 °C-on olvad. Kitermelés: 1,6 g (75%). A termék analitikai tisztaságú mintája étilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 183—185 °C-on olvad. 35. példa 5 ml 2-dimetilamino-etilamint 1,85 g (5 millimól) 8 -klór-6-(2-fluorfenil)-1 -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavból és 1,25 g foszforpentakloridból 250 ml metilénkloridban elkészített savklorid-oldathoz adunk. Ezután 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-N-(2-dimetilamino-etil)-6-(2- - f luor-fenil)- l-metil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]-benzodiazepin-3-karboxamid 209—211 °C-on olvad. Kitermelés: lg (45%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 210—213 °C-on olvad. 36. példa 20 ml 25%-os ammóniát 1,85 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil>l -metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
