181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
33 181885 34 23. példa 1,7 g (0,05 mól) 8-klór-3-hidroximetil-l-metil-6- -fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin és 5 ml tionilklorid oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A 8-klór-3-ldórmetil-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-hidrokloridot etilacetát és éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, metilénklorid és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 1,4 g 8-klór-3-klórmetil-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint 50 ml metanolban — mely 0,5 g nátriummetilátot tartalmaz — 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 3 arányú metilénklorid-etilacetát-elegyet alkalmazunk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór-3-metoximetil-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint kapunk, op.: 163—165 °C (etüacetát-hexán-elegyből). Kitermelés: 0,9 g (51%). 24. példa 2 ml trietilamint és 0,5 g metoxiamin-hidrokloridot 0,67_g (0,002 mól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid és 40 ml etanol meleg oldatához adunk. A reakcióelegyet 30 percen át állni hagyjuk. Az oldószert részben ledesztilláljuk és a terméket vizes hígítással kikristályosítjuk. A kristályokat összegyűjtjük és szárítjuk. A kapott termék a 8-klór-3-(N-metoxi-iminometil)-1 -metil-6-feniMH -imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiazepin. Kitermelés: 0,7 g (96%). A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 193—195°C-on olvad. 25. példa 4 ml pirrolidint 1,85 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[l ,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karbonsavból és 1,25 g foszforpentakloridból 25 ml metilénkloridban képezett savklorid oldatához adunk. Ezután 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá és a kétfázisú rendszert szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott l-[8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-il-karbonil]-pirrolidin etüacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 220-221 °C-on olvadó színtelen tennék. Kitermelés: 1,6 g (76%). 26. példa 10 ml 2,2-dimetil-hidrazint 1,85 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-1 -metil-4H -imidazo[ 1,5 -a][ 1,4]benzodiaze-piu-3-karbonsavból és 1,25 g foszforpentakloridból 250 ml metilénkloridban elkészített savklorid oldatához adunk. Ezután 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és elválasztjuk. A maradékot éter és etanol elegyéből kristályosítjuk. Színtelen anyag alakjában 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-(2,2-dimetil)-hidrazidot kapunk. Kitermelés: 1,3 g (63%). A termék analitikai tisztaságú mintáját oly módon készítjük el, hogy az anyagot 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, 10% etanolt tartalmazó etanol-metilénklorid-eleggyel eluáljuk és metilénklorid-etilacetát-hexán-elegyből kristályosítjuk. Op.: 238—240 °C. 27. példa 1,85 g (5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-karbonsav, 1,5 g difenilfoszforsavazid, 30 ml dimetilformamid és 2 ml trietilamin elegyét szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 6 ml metanolt adunk hozzá és a reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a végén xilolos azeotrópot képezünk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-(metoxi-karbonil-amino)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin metilénklorid-metanol-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 270-275 °C-on olvad. Kitermelés: 1,3 g (25%). A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 272—275 °C-on olvad (bomlás). 28. példa 1,85 g (5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4Jbenzodiazepin-3-karbonsav, 1,5 g difenüfoszforsavazid, 10 ml dimetüformamid, 25 ml toluol és 2 ml trietilamin elegyét szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezután 10 ml benzilalkoholt adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 3-(benziloxi-karbonil-amino]-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil- 4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodíazepin 250-253 °C-on olvad. Kitermelés: 1,4 g (60%). A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-metanol-etilacetát-elegyből való átkristályosítás után 253-255 °C-on olvad. 29. példa (oltalmi körön kívüli eljárást szemléltető példa) 1,8 g (2,5 millimól) nátriumnitritet részletekben 5 perc alatt 3,7 g (10 millimól) 8-klór-l-metil-6- -fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-hidrazid és 35 ml jégecet oldatához 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
