181885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-, tieno- és pirazolo- imidazodiazepin-származékok előállítására
29 181885 30 punk, op.: 167-170 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 171 — —173 °C-on olvad. 2,8 g (0,04 mól) nátriumnitritet 8 g (0,025 mól) 7- klór-1,3-dihidro-2-(metoxi-karbonil-metilén)-5-fenil- 2H-l,4-benzodiazepin és 100 ml jégecet oldatához adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 10 percen át keverjük. A termék kristályosodása néhány perc múlva megindul. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk, és tetrahidrofurán-metanol-elegyből átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 7-klór-a-hidroxiimino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert kapunk, op.: 235-237 °C (bomlás). 3,6 g (0,01 mól) 7-klór-a-hidroxiimino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 200 ml tetrahidrofurán és 100 ml metanol elegyében oldunk melegítés közben. Az elegyhez egy teáskanálnyi Raney-nikkelt adunk és atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel lelassulásáig hidrogénezzük (70 perc). A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet ledesztilláljuk - a végén toluollal azeotrópot képezünk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk. Ezután 3 ml ortoecetsavtrietilésztert és 0,3 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá és 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8- klór-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4 jbenzodiazepin-3-karbonsav-metilészter metilénklorid-éterr -hexán-elegyből történő átkristályosítás után 254— -256 °C-on olvad. Kitermelés: 2 g (54%). 10. példa 7,3 g (0,02 mól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5 -a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 2,24 g (0,04 mól) káliumhidroxid 200 ml metanol és 6 ml víz elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol egy részét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Csaknem fehér 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 6,1 g (87%). A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetátos átkristályosítás után 270—273 °C-on olvad (bomlás). 11. példa 0,73 g (2 mülimól) 8-klór-l-metil-6-fenil4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 50 ml tetrahidrofurán oldatát 0,3 g (7,5 millimól) lítiumalumíniumhidrid és 20 ml tetrahidrofurán —10°C-ra lehűtött szuszpenziójához adjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percen át hűtés nélkül keveijük, majd 2 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A szervetlen anyagot leszűijük, a szűrletet szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után színtelen kristályok alakjában 8-klór-3-hidroximetil-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5 -a][ 1,4 jbenzodiazepint kapunk. Op.: 252—255 °C. Kitermelés: 0,5 g (74%). 12. példa 1,5 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav és 10ml ásványolaj szuszpenzióját 5 perc alatt 230°C-ra melegítjük fel. A reakcióelegyet 1 n sósav és éter között megosztjuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk és 25 térfogat% metilénkloridot tartalmazó etilacetát-metilénklorideleggyel eluáljuk. A kevésbé poláros 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepint etilacetátból kristályosítjuk. A színtelen kristályok 195—196°C-on olvadnak. Kitermelés: 350 mg (26,5%). A polárosabb komponenst éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin 150—151°C-on olvad. Kitermelés: 0,8 g 61%). 13. példa 3 g 8-klór-3-hidroximetil-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 300 ml metilénklorid és 15 g aktivált mangándioxid elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A mangándioxidot szűrjük és metilénkloriddal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot metilénklorid-éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-1-metil-6- - f enil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid 218—220°C-on olvad, kitermelés: 2 g (67%). 14. példa 0,74 g (2 millimól) 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metiÍésztert 30 ml metaunolos ammóniában zárt berendezésben 120 °C-on 18 órán át melegítünk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid-etanol-elegyből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 8-klór- l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-karboxamidot kapunk. Op.: 335-340 °C. Kitermelés: 0,4 g (57%). 15. példa 0,74 g 8-klór-1 -metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 20ml etanol — mely 25% metilamint tartalmaz — oldatát zárt berendezésben 120 °C-on 18 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid-etanol-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8 -klór-l-metil-6-fenil-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-(N-metil)-karboxamid 260—263 °C-on ol15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
