181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
9 181883 10-alkil-, aril-karboxamido-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-(2-5 szénatomos)-alkenil-, aril-N-imidazolinil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy aril-oxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, — ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik — és R6 és R7 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képeznek és R, jelentése a d) eljárásban, R2, R3 jelentése az a) eljárásban megadott" és X jelentése oxigén- vagy kénatom), valamely (Ab) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, R3 és X jelentése a fent megadott) az izokinolin-nitrogénatomon helyettesítünk, előnyösen a megfelelő halogeniddel, epoxiddal vagy aziridinnel történő reagáltatással; vagy f) eljárás az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ae) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R’ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1—7 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy fenil-( 1 —4 szénatomos)-alkil-csoport és R2, R3 jelentése az a) eljárásban, és X jelentése az e) eljárásban megadott), valamely (Ah) általános képletű vegyületből (mely képletben Z jelentése védőcsoport, előnyösen acetil-, tercier butoxi-karbonil-, benzolszulfonil- vagy benzilcsoport és Rj, R2, R3 és X jelentése a fent megadott) a védőcsoportot hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk; vagy g) eljárás: az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Af) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben RY1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil-(1—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-(l —4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-( 1 —4 szénatomos)-alkil-, tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-, furil-(l—4 szénatomos)-alkil-, aril-karboxamido-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-karbonil-(1-4 szénatomos)-alkil-, gyűrűs 3-10 szénatomos alkil-(2—4 szénatomos)-oxo-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-(2—5 szénatomos-alkenil-, aril-oxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, N-(l—4 szénatomos)-alkil-pirrolidinil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy aril-N-imidazolinil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, — ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik — és Rí jelentése az f) eljárásban, R2, R3 jelentése az a) eljárásban és X jelentése az e) eljárásban megadott), valamely (Ad’) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3, RY1 és X jelentése a fent megadott) a pirrol-nitrogénatomon helyettesítünk, előnyösen olyan módon, hogy az (Ad’) általános képletű vegyületből először erős bázissal pirrol-aniont képezünk, melyet azután a megfelelő halogeniddel hozunk reakcióba; vagy h) eljárás: az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Af”) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben RYh jelentése 2—7 szénatomos hidroxi-alkil-, aril-(2-4 szénát omos)-hidroxi-alkil-, aril-oxi(2-4 szénatomos)-hidroxi-alkil- vagy valamely R6R7N-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport és R6 és R7 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú heterociklikus gyűrűt képeznek és ahol a fenti meghatározásokban szereplő „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy halogén-, 1-4 szénatomos alkil - vagy 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik és R’, jelentése az f) eljárásnál, R2, R3 jelentése az a) eljárásnál, és X jelentése az e) eljárásnál megadott), valamely (Af”) általános képletű vegyületből (mely képletben RYni jelentése RŸ11 jelentésével azonos, azonban védett csoport, előnyösen tetrahidropiraniléter formájában védett csoport és R’,, R2, R3 és X jelentése a fent megadott) a védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk; kívánt esetben — egy kapott cisz-transz izomer-keveréket főtömegében transz-izomert tartalmazó keverékké izomerizálunk, előnyösen a keverék hosszú időn át történő melegítése vagy az izomer hidrokloridok keverékének melegítése útján; — a transz-izomert a kapott keverékből elkülönítjük; — egy kapott racém keveréket az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk, előnyösen valamely optikailag aktív savval - különösen (+)-borkősavval — képezett diasztereoizomer sók frakcionált kristályosítása útján; és/vagy — egy kapott (A) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmatlan savaddíciós sóját egy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. A következőkben az (A) általános képletű vegyületek, optikai és geometriai izomeijeik és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint az előállításukkor képződő közbenső termékek előállítását részletesen ismertetjük. Az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I) általános képletű vegyületek — ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése az (A) általános képletű vegyületeknél megadott — előállítását az 1 -4. reakcióvázlaton szemléltetjük. Az (I) általános képletű vegyületek olyan (A) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben X oxigénatomot jelent, és R,, R2, R3 és R4 jelentése az (A) általános képletű vegyületeknél megadott. Az 1. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben R2, R3 és R4 jelentése az a) reakciónál megadott. A következőkben az 1. reakcióvázlaton bemutatott egyes lépéseket ismertetjük. Az R” helyén metil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (XIV) képletű primer amint klóihangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott (III) képletű uretánt lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-dihidriddel redukáljuk. A (IV) általános képletű vegyületek teljes körének előállítására alkalmazható eljárás szerint ezeket a vegyieteket úgy alakítjuk ki, hogy a (XIV) képletű vegyületet a megfelelő aldehidek (például acetaldehid) és nátrium-cianobórhidrid jelenlétében reduktiven alkilezzük. A reduktív alkilezést ismert körülmények között hajthatjuk végre [lásd például R. F. Borch: J. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
