181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
11 181883 12 Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)]. A (IV) általános képletű aminokat tercier butanol és ammónia elegyében lítiummal Birch-redukciónak vetjük alá; ekkor az (V) általános képletű dihidroaminokhoz jutunk. A Birch-redukciót egyéb körülmények között is végrehajthatjuk. Eljárhatunk például úgy is, hogy a (IV) általános képletű aminokat alkálifémekkel, például nátriummal, lítiummal, káliummal vagy céziummal kezeljük ammónia vagy egy amin (így metil-amin vagy etilamin) és egy rövidszénláncú alkohol (így etanol, butanol vagy terc-butanol) jelenlétében. A reakciót rendszerint a felhasznált oldószer forráspontján vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, például -78 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha reakcióközegként ammóniát használunk fel, a reakciót az elegy forralása közben végezzük. Az elegyhez kívánt esetben segédoldószereket, például dietilétert vagy tetrahidrofuránt is adhatunk. Az (V) általános képletű dihidroaminokat az enoléterek hidrolízisének szokásos módszereivel (például vizes sav felhasználásával) könnyen hidrolizálhatjuk. A felhasználható savak közül példaként a sósavat, hidrogénbromídot, hangyasavat, ecetsavat, p-toluolszulfonsavat és perklórsavat említjük meg. A savakat vizes oldatban vagy oldószerek keverékében egyaránt felhasználhatjuk. 1 mól dihidroaminra vonatkoztatva legalább 2 mólekvivalens vizet és több mint 1 mólekvivalens savat kell felhasználnunk a hidrolízishez. Oldószerként például te trahi drofuránt, benzolt, dietilétert, acetont, toluolt, dioxánt vagy acetonitrilt használhatunk fel. Ha például az Rÿ helyén metil-csoportot tartalmazó (V) általános képletű dihidroamint szobahőmérsékleten 2 n vizes sósavoldattal hidrolizáljuk, vagy 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten vizes ecetsavval hidrolizáljuk, R4 helyén metil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű diketont kapunk. A (VI) általános képletű diketonokat Knorr-kondenzációval alakítjuk át a (IX) általános képletű dihidroindolon-etil-aminokká. A Knorr-kondenzáció a pirrol-származékok előállításának jól ismert módszere. A Knorr-kondenzációt bármilyen ismert eljárásváltozattal (például a J. M. Patterson: „Synthesis” című szakkönyvének (1976) 281. oldalán ismertetett körülmények között, vagy az ott idézett közleményekben közöltek szerint] végrehajthatjuk. A reakciót például úgy hatjhatjuk végre, hogy egy (VII) általános képletű izonitrozoketont redukálószerrel (például vizes ecetsav vagy sósav jelenlétében cinkkel) reagáltatunk, és az így képződött (VIII) általános képletű aminokarbonil-vegyületet kondenzáltatjuk a jelenlevő (VI) általános képletű diketonnal. A kondenzációhoz a (VIII) általános képletű amino-karbonil-vegyületeket, illetve azok prekúrzorait (például a megfelelő aminoketon-hidrokloridokát, aminoketon-acetálokat vagy aminoaldehid-acetá lókat) is felhasználhatjuk. Az amino-keionokat vagy amínoaldehideket előnyösen prekúrzoraik formájá ban használjuk fel, az alapvegyületek ugyanis önkon denzációra hajlamosak. A (VII), (Vili), (IX) és (la) általános képletű vegyületekben R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos alkanoil- vagy fenil- (1-4 szénatomos)-alkil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-csoport. Egy előnyös eljárásváltozat szerint az aminokarbonilvegyületeket magában a reakcióelegyben — azaz a (VI) általános képletű diketon jelenlétében - szabadítjuk fel a megfelelő prekurzorból; a felszabaduló aminokarbonil-reagens azonnal reagál a diketonnal, és (IX) általános képletű dihidro-indolon-etilamint képez. A Knorr-kondenzáció végrehajtása előtt a (VI) általános képletű vegyületet nem szükséges feltétlenül elkülönítenünk a képződési reakcióelegyből, mert az (V) általános képletű dihidroaminok (VI) általános képletű diketonokhoz vezető hidrolízisének körülményei a Knorr-kondenzáció végrehajtására is alkalmasak. A Knorr-kondenzációt célszerűen körülbelül 2 ás 6 közötti pH-értékű közegben hajtjuk végre. Ha a kondenzációt 6-nál lényegesen nagyobb pH-értékű közegben végezzük, a (VIII) általános képletű aminokarbonil-vegyület önkondenzációja miatt jelentős hozamcsökkenéssel kell számolnunk. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a (VII) általános képletű izonitrozoketonokat vizes ecetsavban, cinkpor jelenlétében kondenzáltatjuk az R” helyén metil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű diketonnal. Termékként R” helyén metil-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű dihidroindolon-etilamint kapunk. A Knorr-kondenzációt előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban hatjuk végre. A felhasznált (VII) általános képletű izonitrozoketonok ismert vegyületek {lásd például Ferris: J. Org. Chem. 24, 1726 (1959)]: vagy egyszerűen állíthatók elő úgy, hogy a megfelelő ketonokat például alkil-nitrittel vagy — erősen savanyú 0-diketonok vagy 0-ketoészterek esetén - nátriumnitrittel nitrozáljuk. A Knorr-kondenzációhoz felhasználható izonitrozoketonok közül példaként a következő vegyületeket soroljuk fel: 2-izonitrozo-3-pentanon, 2,3-butándion-monoxim, 2-izonitrozo-4-metil-3-pentanon, 2-izonitrozo-3-hexanon, 2- izonitrozo-3-heptanon, 3- izonitrozo-4-metil-2-pentanon, 2- izonitrozo-1 -ciklopropil- 1-propanon, 3- izonitrozo-5-hexen-2-on, ciklopropil-2-izonitrozo-1-propanon, és 3-izonitrozo-4-fenil-2-butanon. A Knorr-kondenzációhoz felhasználható aminokarbonil-prekúrzorok közül példaként az aminoacetaldehid-dimetilacetált és a 2-amino-3-pentanon-hidrokloridot említjük meg. A (IX) általános képletű aminokat intramolekuláris Mannich-reakcióval alakítjuk át (la) általános képletű vegyületekké. A Mannich-reakciót általában úgy hajtják végre, hogy egy ketont és egy dialkilaminsót (például dimetilamin-hidrokloridot) alkoholos oldószerben, például etanolban az elegy forralása közben reagáltatnak formaldehiddel. A formaldehidet például vizes oldata formájában, paraformaldehidként vagy trioxánként használjuk fel. A talál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
