181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
29 181883 30 3,4-Dihidro- lH-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin-hidroklorid előállítása 15,0 g (64,7 mmól) N-metil-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilamin-hidroklorid 30 ml vízzel készített oldatát 35 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, forgó bepárlókészülékben bepároljuk, és a maradékhoz 65 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 15,5 g sárga, olajos terméket kapunk. Az olajos maradékot 100 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz etanolos sósavoldatot adunk. Ezután az elegyhez 75 ml étert adunk; ekkor a só kristályos állapotban kiválik. 10,15 g (64%) 3,4-dihidro-1 H-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin-hidrokloridot kapunk. 6. példa 3-Etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on 5 előállítása oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-dionon keresztül 0,56 g (2,68 mmól) l,2,3,4,4a,7-hexahidro-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin és 10 ml 70%-os vizes 10 ecetsav-oldat elegyét 90-100 °C-on tartjuk; ekkor a bisz(enoléter)-t oktahidro2-metil-izokinolin-6,8-dionná hidrolizáljuk. A forró oldathoz 0,6 g (9,25 mmól) cinkport és 0,7 g (6,1 mmól) 2-izonitrozo-3- -pentanont adunk. A reakcióelegyet 3 órán át vissza- 15 folyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a cinket és a cinkacetátot kiszűrjük. A szűrletet forgó bepárlókészülékben szárazra pároljuk, és a maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz ammóniumhidroxidot adunk, és a fázisokat elválasztjuk egy- 20 mástól. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szántjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket III aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatografáljuk. Fehér, szilárd anyagként 0,19 g (29%) 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,- 25 9-oktahidro-lH-pirroIo[2,3-g]izokinolin-4-ont kapunk. 8. példa 7. példa l,2,3,4,4a,7 -Hexalüdro-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin és oktahidro-2- -metil-izokinolin-6,8-dion előálh'tása 9,1 g (123 mmól) terobutanolt és 50 ml dietilétert tartalmazó lombikban 150 ml ammóniát kondenzáltatunk, és az oldathoz 1,0 g (4,1 mmól) 3,4-dihidro-lH-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 2—3 percig keverjük, majd az elegyhez 30 perc alatt összesen 0,57 g (82 mmól) rövidre vágott lítiumdrótot adunk. A kapott kék színű oldatot 2,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldathoz a kék szín eltűnéséig 4,5 g szilárd ammóniumkloridot adunk. Az ammóniát egy éjszaka alatt elpárologni hagyjuk. Ezután az elegyhez 100 ml jeges vizet adunk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Sárga, olajos maradékként 0,58 g (68%) l,2,3,4,4a,7-hexahidro-6,8-dimetoxi-2-metil-izokinolint kapunk. 1,05 g, a fentiek szerint kapott nyers termék és 20 ml 70%-os vizes ecetsav-oldat elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az ecetsavat forgó bepárlókészülékben lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot kloroformmal mossuk. A vizes fázist 10 ml végtérfogatra bepároljuk, majd a koncentrátumot Dowex AG 50WX 8 gyantán kromatografáljuk. Eluálószerként 2 mólos vizes piridin-oldatot használunk. Halványsárga, szilárd anyagként 0,1 lg (11,6%) oktahidro-2-metil-izokinolin-6,8-diont kapunk. Ha a terméket metanolban sósavval kezeljük, a 193—196°C-on olvadó hidrokloridhoz jutunk. 9. példa 30 2,6-Dimetil-3-izopropil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-4a,8a-transz- 1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítása Körülbelül 12,5 mmól nyers oktahidro-2-metil- 35 -izokinolin-6,8-dion és 2,4 g (18 mmól) 2-izonitrozo-4-metil-3-pentanon 40 ml 70%-os vizes ecetsav-oldattal készített oldatához 2,6 g (40 mmól) cinkport adunk, és az elegyet lassú ütemben fonásig melegítjük. 1 óra elteltével az elegyet kissé lehűtjük, 40 az elegyhez további 0,4 g izonitrozoketont és 1,0 g cinkport adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben fonaljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet 50 C-on, 20Hgmm nyomáson bepároljuk. A sárga, 45 olajos maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet ammóniumhidroxiddal 8 és 9 közötti pH-értékre lúgosítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd be- 50 pároljuk. A kapott 2,6 g nyers terméket 100 g szilikagélen (száraz oszlop) kromatografáljuk. Eluálószerként egy 90 térfogatrész kloroformból, 30 térfogatrész metanolból, 10 térfogatrész vízből és 6 térfogatrész ecetsavból álló, egyensúlyi keverék szerves fázi- 55 sát használjuk fel. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, a vizes elegyet ammóniumhidroxiddal 8 és 9 közötti pH-értékre lúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium- 60 szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 1,0 g szilárd terméket etilacetátból kétszer átkristályosítjuk. Kristályos, szilárd anyagként 470 mg tiszta 2,6-dimetil-3-izopropü-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a;8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont ka- 65 punk; op.: 244-247 °C. 15
