181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
23 181883 24 pedig nátronmeszes szántócsővel van felszerelve) 4,0 liter vízmentes ammóniát kondenzáltatunk. Az ammóniához 15 perc alatt 156,0 g, a fentiek szerint kapott szabad bázis 400 ml terc-butanollal és 400 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. Az oldatba keverés közben, 50 perc alatt összesen 33,6 g, 6,35 cm-es darabokra vágott lítiumdrótot adagolunk. Az adagolási sebességet úgy állítjuk be, hogy 1 perc alatt, 12,7 cm lítiumdrót kerüljön az elegybe. A lítium teljes mennyiségének beadagolása után a mélykék elegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez hígítás céljából 2,8 liter vízmentes étert adunk, a szárítócsövet a hidrogén kivezetése céljából eltávolítjuk, és az elegyhez lassú ütemben, 30 perc alatt összesen 280 g porított ammóniumkloridot adunk addig, amíg az elegy kék színe el nem tűnik. Ekkor eltávolítjuk a szárazjeges fürdőt, és az elegyet keverjük. Az elegyből egy éjszaka alatt elpárolog az ammónia. A maradékot 2,8 liter jeges vízzel keveijük össze. A keveréket választó tölcsérbe töltjük, 800 ml éterrel öblítjük, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist kétszer 1,5 liter metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 1 liter sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlókészülékben 40°C-on lepároljuk,• a lepárlás végső szakaszában az elegyet 1,5 órán át 40°C-on, 1,0 Hgmo nyomáson tartjuk. Sárga, olajos anyagként 150,7 g nyers terméket kapunk. A nyers, olajos anyagot 150 °C hőmérsékletű fürdőn 30,5 cm hosszú Goodloe-kolonnán desztilláljuk, és a desztillátumot a következő frakciókba gyűtjük: Frakció Forráspont száma C°/Hgmm Súly Tisztasági fok 1. 40-80/0,45 7,9 g 4,6% 2. 80-85/0,45-0,15 6,2 g 50 % 3. 85-86/0,15 21,2 g 92 % 4. 86-87/0,15 99,4 g 100 % A tisztasági fokot gázkromatográfiás úton határoztuk meg. A 3. és 4. frakció egyesítésével 120,6 g N-metil-1,5-dimetoxi-ciklohexa-1,4-dién-3-etilamint kapunk színtelen olaj formájában. 3. példa 6-[2-(N-Metilamino)-etil]-2-metil-3-etil-6,7-dihidro-(5H) 4(1 H,5H> -indolon előállítása Mechanikus keverővei és hűtővel felszerelt, 1 literes háromnyakú gömblombikba 60,0 g desztillált N-metil-1,5-dimetoxi-ciklohexa-1,4-dién-3-etilamír 700 ml 70%-os vizes ecetsavval készített oldatát mérjük be. A reakcióelegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyhez 5 részletben, 10 perc alatt 59,5 g cinkport adunk, és az elegyet további 15 percig forraljuk visszafolyatás közben. A forrásban levő oldathoz 1 óra alatt 42,1 g 2-izonitrozo-3-pentanon 175 ml 70%-os vizes ecetsavval készített oldatát adjuk. A beadagolás után az elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált cinkacetátot kiszűrjük, és a szűrőlepényt 500 ml metilénkloriddal mossuk. A szűrletet forgó bepárlóban betöményítjük, és a maradékot az ecetsav utolsó nyomainak eltávolítása érdekében 30 percig 100°C-on, l,0Hgmm nyomáson tartjuk. Ezután a maradékot 500 ml vízbe öntjük, és az oldatot kétszer 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat elöntjük, a vizes fázist 165 ml ammőniumhidroxiddal meglúgosítjuk (pH = 8-9), majd az oldathoz 500 ml sósavoldatot adunk. Ezután az elegyet háromszor 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml só-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlásakor 56,0 g nyers tetrahidroindolont kapunk, amit 90 ml 2 :1 arányú toluol/etilacetát elegyben oldunk. Az oldatot mágneses keverővei keveijük, oltókristályt adunk hozzá, és a terméket éjszakán át keverés közben kristályosodni hagyjuk. Az első frakcióként kivált 20,8 g terméket kiszűrjük, az anyalúgot betöményítjük, majd a terméket újból keverés közben kikristályosítjuk az oldatból. Második frakcióként 10,0 g terméket kapunk. Az anyalúgot 75 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 15,0 g oxálsav 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük. A kivált szilárd oxalátot leszűijük, 10 ml metanollal mossuk, majd 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és kétszer 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyszer 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd forgó bepárlóban bepároljuk. További 4,5 g nyers terméket kapunk, amit 2 :1 arányú toluol/etilacetát elegybő! kristályosítunk. Ekkor 2,6 g kristályos terméket kapunk. Az első és a második termékfrakciót, valamint az oxalátból felszabadított kristályos anyagot egyesítjük, és 2 órán át 25 °C-on, 1 Hgmm nyomáson szárítjuk. Enyhén sárga, szilárd anyagként 33,4 g 6-[2-(N-metil-amino)-etil]-2-metil-3-etil-6,7-dihidro-(5 H)4( 1 H,5 H)-indolont kapunk, op.: 114—120 °C. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint homogén. 4. példa 3-Etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro- 4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidroklorid előállítása 500 ml-es gömblombikba 17,0 g 6-[2-{N-metil-amino)-etil]-2-metil-3-etil-6,7-dihidro-(5 H)4( 1 H,5H)-indolont és 170 ml metanolt mérünk be, és az oldathoz 20 ml 4 n dietiléteres sósav-oldatot adunk. (A dietiléteres sósavoldat előállítása során dietiléterbe jeges hűtés közben sósavgázt vezetünk, és az oldatot titráljuk.) Az oldószert forgó bepárlókészülékben lepároljuk, és a maradékot 2 órán át 50°C-on, 1 Hgmm nyomáson szárítjuk. 19,7 g nyers hidrokloridot kapunk. Mechanikus keverővei, hőmérővel és desztilláló feltéttel felszerelt, 3 literes háromnyakú lombikba 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
