181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
25 181883 26 19,7 g, a fentiek szerint kapott hidrokloridot, 21,8 g paraformaldehidet és 1000 ml oktanolt mérünk be. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, és a képződő vizet desztillációs úton eltávolítjuk. Amikor a lombikban levő oktanolos oldat hőmérséklete eléri a 175-180 °C-ot, a desztillációs feltétet eltávolítjuk, és a feltét helyére visszafolyató hűtőt illesztünk. A reakcióelegyet 1 órán át 175—180°C-on tartjuk, majd az elegyhez 5 perc alatt, három részletben 6,54 g paraformaldehidet adunk. A vizet 175— —180°C-os elegyhőmérséklet eléréséig a fenti módon kidesztilláljuk, majd az elegyet további 1 órán át 175-180 °C-on tartjuk. A kapott sötétbarna oldatot lehűtjük, és 1000 ml vízbe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázist kétszer 400 ml 5%-os sósavoldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, kétszer 150 ml kloroformmal mossuk, és a kloroformos mosófolyadékot elöntjük. Ezután a vizes fázishoz 120 ml ammóniumhidroxidot és 400 ml kloroformot adunk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes oldatot négyszer 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesijük, 200 ml sóoldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlásakor sötét sárgásbarna, szilárd anyagként 12,0 g nyers pirrolo[2,3-g]izokinolint kapunk körülbelül 8 :1 arányú 4a,8a-transz- : 4a,8a-cisz-izomer-elegy formájában. A szilárd nyers terméket 100 ml 9 :1 arányú metilénkloridímetanol elegyben oldjuk, és az oldathoz 300 ml dietilétert adunk. A kivált finom, szilárd csapadékot, amely túlnyomó részében 4a,8a-transz-izomerből áll, kiszűrjük, és a szűrletet betöményítjük, majd a terméket kristályosítjuk. A sárgásbarna szilárd anyag második és harmadik frakcióját kapjuk. A szilárd anyagot egyesítjük, és 1 órán át 25 °C-on, 1 Hgmm nyomáson szárítjuk. Halváhyszürke, szilárd anyagként 8,20 g 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a, 8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont kapunk; op.: 203-226 “C. A részlegesen tisztított, szürke szilárd anyagot 80 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 12 ml 4 n dietiléteres sósavoldatot adunk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 25 ml forró abszolút etanolból kristályosítjuk. Az első termékfrakciót kiszűrjük, majd az anyalúg betöményíté sével és a termék kristályosításával második és harmadik kristályfrakciót különítünk el. A szilárd anyagokat egyesítjük, 120 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 2,4 g aktív szenet (Darco-G-60) adunk. Az elegyet 10 percig vízfürdőn melegítjük, majd a szenet celiten kiszűrjük. A szűrletet betöményítjük, és a terméket 15 ml etanolból átkristályosítjuk. Három frakcióban fehér, kristályos terméket kapunk. A szilárd anyagokat egyesítjük, és 18 órán át 80°C-on, 0,05 Hgmm nyomáson szárítjuk. Fehér, szilárd anyagként 5,4 g 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on-hidrokloridot kapunk; op.: 196—198 °C. A megfelelő oxim-szemihidrát 131— —133 °C-on olvad. 4a—c. példa A 3. és 4. példában leírt eljárással, az 1. táblázatban közölt módosításokkal állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket a megfelelő izonitrozo-ketonokból. A kapott vegyületek spektrumadatai megfelelnek a várt szerkezetnek. Az 1. táblázatban közölt olvadáspont-értékek — a feltüntetett jelzéseknek megfelelően - a szabad bázisra vagy a hidrokloridra vonatkoznak. A kiindulási izonitrozo-ketonokat a szakirodalomban ismertetett módon [lásd például Ferris és munkatársai: J. Org. Chem. 24, 1726 (1959)], a megfelelő ketonok nitrozálásával állítjuk elő. Az elkülönített termékek 4a,8a-transz-izomerek. Az eljárást a 7. reakcióvázlat szemlélteti. 5. példa 2-Metil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on előállítása 4,92 g (20 mmól) 3-etil-2,6-dimetil-4,4a,5,6,7,8,- 8a,9-oktahidro-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-on (a 4. példa szerint előállított termék), 19,55 g (180 mmól) klórhangyasav-etilészter, 6,0 g (60 mmól) kálium-hidrogénkarbonát és 100 ml dietilketon elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szüljük, és a szűrletet forgó bepárlókészülékben szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 5%-os vizes sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. 4,90 g nyers karbamátot kapunk, amit III aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatográfiás úton tisztítunk. 3,70 g tiszta 6-etoxikarbonil-3-etil-2- -metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9- oktahidro- lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont kapunk. A kapott 3,7 g (12,2 mmól) karbamát, 45 ml jégecet és 60 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot kloroformmal mossuk, és a mosófolyadékot elöntjük. Ezután a vizes fázist ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 2,72 g nyers szekunder amint kapunk. A nyers amint etanolos közegben etanolos sósavoldattal reagáltatva a megfelelő hidrokloridot állítjuk elő, amit forró etanolból kristályosítunk. Fehér kristályok formájában 2,18 g (47%) 2-metil-3-etil-4,4a,5,6,7,8,8a,- 9-oktahidro-4a,8a- transz-1 H-pirrolo[2^,3-g]izokinolin-4-on-hidrokloridot kapunk; op.: 250 C. Elemzés a Ci4H20N2O* HC1 képlet alapján: számított: C = 62,56%, H = 7,88%, N = 10,42%, Cl' = 12,19%; talált: C =62,50%, H = 7,90%, N = 10,19%, Cl" = 13,33%. Hasonlóan állíthatjuk elő a 2,3-dimetil-4,4a,5,- 6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-lH-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-ont 2,3,6-trimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-4-onból. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
