181883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-1H-pirrolo[2,3-g]izokinolin-származékok előállítására
21 181883 22 adhatjuk a kezelendő egyedeknek. Az (A) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit tartalmazó, orális és parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerformák előállításában felhasználható közömbös segédanya* gok szakember számára jól ismertek. Segédanyagokként szervetlen vagy szerves anyagokat, például vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gyantákat, polialkilén-glíkolokat és hasonlókat használhatunk fel. A gyógyászati készítmények kívánt esetben konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sókat, pufferanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. Minthogy az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezek a vegyületek rendszerint racemátok formájában képződnek. A racemátokból önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket. Egyes racemátok eutoektikumok formájában választhatók le, és ezután vethetők alá az elkülönítési műveleteknek. Az optikai izomereket azonban előnyösen kémiai módszerekkel választjuk el egymástól. Ebben az esetben a racém elegyből optikailag aktív rezolválószer, például egy optikailag aktív sav [így (+)-borkősav] felhasználásával diasztereomer sópárt képezünk, majd az egyedi diasztereomereket frakcionált kristályosítással elkülönítjük egymástól, végül a sókból felszabadjuk az optikailag aktív bázisokat. Oltalmi igényünk mind az optikailag aktív, mind pedig a racém (A) általános képletű vegyületek előállítására kiterjed. A találmány szerint előállított vegyületek az egyes atomok eltérő térbeli elhelyezkedése következtében több geometriai izomer formájában is képződhetnek. Az „(A) általános képletű vegyületek” megjelölésen az összes lehetséges geometriai izomert és izomer-elegyet értjük. A példákban felsorolt geometriai izomerek csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak, anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példaszerűen bemutatott izomerekre vagy izomerelegyekre korlátoznánk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a példákban a hőmérséklet-értékeket C°-ban adjuk meg. 1. példa N-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-karbaminsav-etilészter előállítása Mechanikus keverővei és adagoló tölcsérrel felszerelt, 5 literes háromnyakú gömblombikba 32,63 g (3,5 -dimetoxi-fenil)-etilamin-hidrokloridot, 600 ml vizet, 600 ml metilénkloridot és 150 ml In nátriumhidroxid-oldatot mérünk be. Az elegyet keveqük, jégfürdőn hűtjük, és az elegybe 30 perc alatt 16,28 g klórhangyasavetilészter 60 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása során a reakcióelegyhez 8 részletben összesen 150ml In nátriumhidroxid-oldatot is adunk annak érdekében, hogy az elegy pH-ját 8 és 9 közötti értéken tartsuk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át jégfürdőn keveqük. Ezután az elegyet választótölcsérbe töltjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes oldatot 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd a szárítószert kiszűijük. A szűrletet forgó bepárlókészülékben bepároljuk. Színtelen, olajos maradékként 37,1 g nyers N-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-karbaminsav-etilésztert kapunk. la. példa NMetil-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilamin-hidroklorid előállítása Mechanikus keverővei, adagoló tölcsérrel- és hűtővel felszerelt, 3 literes háromnyakú gömblombikba 180 ml 70%-os nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-dihidrid-oldatot és 700 ml vízmentes tetrahidrofuránt mérünk be. Az oldatot jégfürdőn hűtjük, és az oldathoz 15 perc alatt 37,1 g nyers N-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilkarbaminsav-etilészter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, és a hidrid fölöslegét lÖOml 5%-os nátriumhidroxid-oldat becsepegtetésével elbontjuk. A bázis teljes egészének beadagolása után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, forgó bepárlókészülékben olajjá bepároljuk, a kapott olajat 300 ml éterben oldjuk. Az éteres oldatot 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szüljük. A szűrlethez az amin-hidroklorid kicsapása céljából 70 ml éteres sósavoldatot adunk. A szilárd anyagot Büchner-tölcséren kiszűijük, majd 180 ml abszolút etanolból és 270 ml éterből kristályosítjuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 28,9 g N-metil-(3,5- -dimetoxi-fenil)-etilamin-hidrokloridot kapunk; op.: 160-164°C. 2. példa N-Metil-1,5-dimetoxi-ciklohexa-1,4- -dién-3-etilamin előállítása 185,2 g N-metü-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilamin-hidrokloridot 1600 ml vízben oldunk, és az oldatot 160 ml ammónium-hidrokloriddal meghigosítjuk. Az elegyet háromszor 1000 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 1000 ml sósavoldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlókészüléken 35—40°C-on lepároljuk. 156,0 g szabad bázist kapunk. Mechanikus keverővei és két szárazjeges hűtővel felszerelt 12 literes háromnyakú lombikban (az egyik szárazjeges hűtő gázbevezető csővel, a másik 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
