181875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2aminotiazol-4-il) -2-alkoximino-acetamido]- 3-(5-oxo-6-hidroxi-45- dihidro- 124-tiazin-3-il tiometil)-cef-3-em-4- Karbonsav-származékok elóállítására
13 181875 14 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4- -triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsav hidrokloridot nyerünk. 3. Előállítás 3,71 g (10 mmól) 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6- -hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)-metil-3-cefem-4-karbonsavnak 50 ml metilalkohollal alkotott szuszpenziójához 1,94 g (10 mmól) difenildiazometánt adunk. A reakciókveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, majd további 500 mg difenildiazometánt adunk hozzá. Két óra múlva a reakciókeveréket szűrjük, a vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajat körülbelül 25 ml metilénkloridban feloldjuk és az oldatot cseppenként keverés közben hexánhoz hozzáadjuk. Világos sárgásbarna amorf szilárd anyag válik ki. Szűrés és szárítás után 2,8 g (52%) benzhidril-7-amino-3-(4- -metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro- l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. nmr(CDCL3) 5 3,33 (s, 3, N-CH3), 3,5 (m, 4, Cj-H, C3-H), 4,86 (q, 2, C6-H, C7-H), 7,0 (s, 1, benzhidril CH), 7,36 (s, 10, ArH). 1. Példa 0,55 g (1 mmól) benzhidril-7-amino-3-(4-metil-5- -oxo-6-hidroxi- 4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karboxilát, 886 mg (2 mmól) 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2- metoxiiminoecetsav és 15 ml metilénklorid oldatához 208 mg (1 mmól) diciklohexilkarboiimidet adunk. A reakciókeveréket hat órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajat etilacetátban feloldjuk, majd először híg nátriumhidrogénkarbonát oldattal, azután vízzel és sóoldattal mossuk, Az etilacetátos oldatot ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és ily módon vörös színű szilárd anyagként 800 mg (83%) benzhidril-7- -[2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]- 3-(4- metil-5 -oxo-6-hidroxi-4,5-dihi dro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. nmr(CDCL3, DMSO d-6) 8 3,3 (s, 3, N-CH3),*3,7 (s, 2, C2 -H), 4,1 (s, 3, —OCH3), 5,2 (d, 1, J = 5,0 Hz, C6-H), 5,8 (q, 1, J = 5,0 és 8,0 Hz, C7-H), 6,8 (s, 1, tiazolil C5—H), 7,0 (s, 1, benzhidril CH) és 7,4 (s, 25 tritil és benzhidril ArH). 2 2. példa Az 1. példa szerinti eljárással nyert benzhidril észter termék körülbelül 500 mg-ját 10 ml 50%-os vizes hangyasavban szuszpendáljuk és öt percig gőzfürdőn melegítjük, A keveréket ezután egy melegítő lapon 50 és 60 °C közötti hőmérsékleten, 45 percen át keverjük. A keveréket körülbelül 30 °C hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajat etilalkohollal trituráljuk, szűrjük és az ily módon nyert világosbarna amorf szilárd anyagot metilénkloridban mossuk. A kitermelés 161 mg (56%). Nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék igen tiszta 7-[2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav. nmr(DMSO d-6) 3,29 (s, 3, N-CH3), 3,65 (s, 2, C2—H), 3,03 (s, 3, OCH3), 4,10 (q, 2, C3-H$, 5r15 (d, 1, J = 5,0 Hz, C6-H), 5,77 (q, 1, J = 5,0 és 8,0Hz, C7-H), 6,73 (s, 1, tiazolil C,-H), 7,20 (s, 2, NH2), 9,58 (d, 1, J = 8,0 Hz, oldallánc NH). 3. példa 84 ml víz, 42 ml aceton, 2,42 g nátriumhidrogénkarbonát és 2,87 g 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5- dihidro-1,2,4-tri azi n- 3-i ltio)me til-3-cefem-4- -karbonsav hidroklorid keverékét kevertetjük, majd jcg-etilalkohol fürdőben lehűtjük. Miután a szilárd anyagok feloldódtak 2,34 g 2-(2-klóracetilamino4- -tiazolil)-2-metiliminoecetsav-kloridnak 42 ml acetonnal alkotott oldatát hozzáadjuk. A reakciókeveréket a hűtőfürdőben 95 percen át keverjük és 10 perc múlva a hűtő-fürdőt eltávolítjuk. Az acetont rotá:iós bepárlóban szobahőmérsékleten elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml etilacetátot adunk és a keveréket pH 2,2 értékig híg sósavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagokat kiszűrjük, alaposan átmossuk vízzel, szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk és ily módon 3,76 g 2. példa szerinti termék N-klóracetil származékát nyerjük. NMR analízis szerint a DMSO d-6-ban 6 7,44 ppm-nél egy proton singlett van; az analízis szerint a 31 koncentráció 5,52%; a C20Hi 9N808S3C1 képlet alapján számított Cl-kontentráció 5,62%. 4. példa A 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-metoxi-iminoecetsav 4,4 g-ját savkloriddá átalakítjuk és acetonban feloldjuk. Az acetonos oldatot hozzáadjuk 3,86 g 4-nitj-obenzil-7-arnino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triaziri-3-iltio)metil-3-cefem-4-karboxilát hidroklorid, 4,77 g nátriumhidrogénszulfrt és 200 ml aceton jéghideg szuszpenziójához. Ezután a jég-fürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket 20 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, etilacetátban feloldjuk, majd először nátriumhidrogénkarbonát oldattal, azután 1 n sósavval, vízzel és végül sóoldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot ezután nátriumszulfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó olajat diklórmetánban feloldjuk és szűrjük, majd a szűrletet, tisztítás céljából, egy szilikagél oszlopon átfolyatjok, eluálószerként először diklórmetánt, azután 1/9 ctilacetát/diklórmetán elegyei alkalmazva. Ily módon összesen 2,4 g 4-nitrobenzil-7-[2-(2-tritiiamino-4-tiazolil)-2-me.oxi-i minoacetami do]- 3-(4-metil-5 -oxo-6-hidroxi-1,2,4 -triazin- 3-iltio) me til-3- cefem 4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 140—146 C. 1,5 g fenti intermedier termékből 85 mg meg felelő sav nyerhető, ha hidrogé nézés sei ennek az intermedier vegyületnek a 4-nitrobenzil észter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
