181875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2aminotiazol-4-il) -2-alkoximino-acetamido]- 3-(5-oxo-6-hidroxi-45- dihidro- 124-tiazin-3-il tiometil)-cef-3-em-4- Karbonsav-származékok elóállítására
181875 16-csoportját eltávolítjuk. Az így nyert savat 5 ml 50%-os hangyasavban szuszpendáljuk, a szuszpenziót rövid ideig gőzfürdőn, 60—80 °C hőmérsékleten melegítjük és a keveréket óvatosan rázogatjuk tíz percen keresztül. A reakciókeveréket ezután lehűtjük és szűrjük. A szűrletből víz hozzáadása után csapadék válik ki, melyet szűréssel eltávolítunk. A szűrletet vákuumban betöményítjük és a visszamaradó sárga olajat néhány ml denaturált szeszben (etilalkoholban) felöljük. Ehhez dietilétert adunk addig, amíg még csapadékkiválást észlelünk. A szuszpenziót szüljük és így 18 mg terméket nyerünk, mely azonos a 2. példa szerinti termékkel. 5. példa A 3. példa szerinti eljárással nyert termék 30 mg-ját 1 ml oldószerben feloldjuk, kis mennyiségű bázist, majd 7,3 mg tiokarbamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten kevertetjük és a reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal követjük nyomon. A különböző változatoknál, 5-24 órás reakcióidő után, a 2. példa szerinti termék lényegileg tiszta állapotban identifikálható. Az eljárásnál sorrendben a következő oldószereket és bázisokat alkalmaztuk; (a) dimetilformamid és trietilamin (b) dimetilformamid és nátriumacetát (c) víz és nátriumhidrogénkarbonát (d) piridin (nem adtunk hozzá bázist). 15 6. példa 10 g 4-nitrobenzil-7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2- -metoxiiminoacetamido]- 3-brómetil-3-cefem-4-karboxilátot 40 ml dimetilformamidban 2,5 g 3-merkapto-4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro- 1,2,4-triazinnal szobahőmérsékleten 6 órán át kevertetünk. További 0,5 g tiol vegyületet adunk hozzá és a keveréket még 16 órán át keveijük. A reakciókeveréket ezután beleöntjük etilacetát és híg vizes sósa. 1 : 1 arányú keverékébe, és a szerves fázist először híg sósavval, azután vízzel, híg vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és végül sóoldattal mossuk. A szerves fázist szűrjük és vákuumban betöményítjük és így habot nyerünk. Ezt a 10,5 g nyers terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk és ily módon 1,5 g 4-nitrobenzil 7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2- metoxiiminoacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4- -karboxilátot nyerünk. A fenti termék 100 mg-ját hozzáadjuk 5 ml 50%-os vizes hangyasavhoz és gőzfürdőn mozgatva (kevertetve) 10 percen át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük és szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajat denaturált szesszel (etilalkohollal) trituráljuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és ily módon 42 mg 2. példa szerinti termék 4-nitrobenzil származékát nyerjük. A fenti termék hidrogénezésével, lényegileg tiszta formában a 2. példa szerinti termék állítható elő. 8 Acilezési reakciót végzünk, mely alapjában véve, hasonló a 3. példában leírt eljáráshoz azzal a különbséggel, hogy itt a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A kiindulási anyagok a következők: 1,85 g 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,4-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav és 1,58 g 2-(2-klóracetilamino-4- tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav klorid mint anti izomer. Az így nyert termék 1,06 g-ját, a 5. példában leírtak szerint tiokarbamiddal és nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatjuk és ily módon 0,55 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)- 2- metoxiiminoacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4- triazin- 3-iltio)me til-3-cefem-4- -karbonsavat nyerünk, amely elsősorban anti izomér formában van jelen és amely NMR analízissel könnyen azonosítható. Az NMR analízis egy-proton singlettet mutat jelezve a tiazol gyűrű C—5 protonját a 5 7,98 ppm-nél. 7. példa 8. példa 1,9 g (7 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat 70 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és 7 ml N,0-bisz(trimetilszilil)-acetamídot adunk hozzá. A reakciókeveréket erőteljesen kevertetjük, majd nitrogén atmoszférában, jég-aceton hűtőfürdő alkalmazásával lehűtjük, és 7 mmól 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav-kloridot adunk hozzá. Tíz percig tartó kevertetés után a jég-fürdőt eltávolítjuk és a kevertetést még egy órán át folytatjuk. Az oldatot vákuumban térfogatának felére betöményítjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes keveréket 15 percig keveijük, 20%-os sósavval megsavanyítjuk úgy, hogy a pH-érték 1,7 legyen és ezután az intermedier terméket szűréssel elkülönítjük, miáltal 4,5 g 7 - [ 2 - ( 2 - tri tilamin o-4-tiazolil)- 2-me toxi imi noace tamido]-cefalosporánsavat nyerünk. A fenti terméket a 2. példában leírtak szerint hangyasavval leblokkoljuk, majd az így nyert anyag 113 mg-ját 70 mg 3-merkapto-4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazinnal és 38 mg nátriumhidrogénkarbonáttal 6 ml pH 6,4-es pufferben reagáltatjuk. A vizes keveréket 22 órán át 55 °C hőmérsékleten tartjuk úgy, hogy pH-ja 6,2 legyen. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal követjük nyomon és a termék identifikálást is ezzel a módszerrel végezzük. A vizsgálat szerint ez a termék a 2. példa szerinti termékkel azonos. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, alkálifém-kation vagy karboxi-védőcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
