181875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2aminotiazol-4-il) -2-alkoximino-acetamido]- 3-(5-oxo-6-hidroxi-45- dihidro- 124-tiazin-3-il tiometil)-cef-3-em-4- Karbonsav-származékok elóállítására
11 181875 12 ciós ampullában oldat formájában, hosszabb ideig tartó tárolás esetén azonban megfelelőbb, ha az ampullában kristályos, por, mikrokristályos vagy liofilizált formában tároljuk és csak felhasználás előtt oldjuk vagy szuszpendáljuk a megfelelő oldószerben. 5 A készítmények tartalmazhatnak valamely tartósítószert is. A jelen találmány továbbá lehetőséget ad ember- és állatgyógyászati baktériumos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére oly módon, hogy a beteg embert >0 vagy állatot az I általános képletű vegyület hatásos mennyiségével kezeljük, például úgy, hogy minden testsúly kg-ra számítva napi 10-500 mg-nyi mennyiségű szert 3—12 napon át adagolunk. Előnyösen a vegyiiletet gyógyszerkészítményként alkalmazzuk, 15 ahogyan azt az előzőekben már leírtuk. Az I általános képletű vegyületek vizsgálatánál tipikus Gram pozitív és Gram negatív mikroorganizmusokkal szemben gyógyszerként alkalmaztuk és meghatároztuk ezeknek mint antibiotikumoknak hatásos mennyiségét Vizsgálataink szerint ezek a vegyületek kiemelkedően hatásosnak bizonyultak. Az alábbiakban példaként ismertetett vizsgálati adatok csak arra szolgálnak, hogy megkönnyítsék ezen vegyületek hatásának széles körű megértését Az alkalmazott eljárás jellegzetes standard közegű hígítási teszt volt és az adatok azt a minimális-koncentráció értéket tükrözik mcg/ml-ben, amelynek alkalmazása még elegendő volt a mikroorganizmusok növekedésének meggátlására. A táblázatban az A vegyület a 7-[2-(2-amino4- -tiazolil>2-metoxiiminoacetamido]-3-(4-metil- 5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav, nátriumsó és a B vegyület a 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3- -(4- etil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)-metil-3-cefem-4-karbonsav. Mindkét vegyület syn izomer volt. I. táblázat Enterobacter Salmonella aerogenes sp. Serratia sp. Proteus morganii Staph. aureus Streptococcus sp. A 0,25 0,25 0,25 0,25 2 0,125 B 2 1 1 1 4 0,06 * Haemophilus Shigella Escherichia Kleibsiella influenza sonnei coli sp. A 0,125 0,25 0,25 0,25 B 0,06 0,5 0,5 0,06 Az alábbiakban néhány előállítási módot és néhány példát ismertetünk az I általános képletű vegyületek és azok előállításának könnyebb megértése céljából Ezeknél az előállítási módoknál és példáknál, anélkül, hogy azt külön jeleznénk, az aminotiazol-csoport syn izomer formában van. 1 1. Előállítás 20 ml vízhez 3,46 g (12,0 mól) 7-formamido-3- -acetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat és 2,0 g (12,55 mmól) 3-mer kapto-4-me til-5 -oxo-6-hidroxi-4,5 -dihidro- 1,2,4-triazint adunk. Az így nyert reakciókeveréket kevertetjük, és fokozatosan annyi IN nátriumhidroxidot adunk hozzá, hogy a pH állandóan 7 maradjon. A keveréket ezután körülbelül 55 °C hőmérsékleten 26 órán át keverjük, majd az így nyert oldatot 20 ml-re töményítjük, és hideg 3 n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk úgy, hogy a pH 1,2 legyen. A kivált csapadékot szűrés után azonnal egy üvegburába helyezzük, melyben vákuum alatt megszárítjuk. A megszárított anyagot dörzscsészében 45 összetörjük (2,75 g), majd háromszor 150 ml forró izopropilalkohollal trituráljuk. Az izopropilalkoholos oldatot szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot kétszer 30 ml etilacetáttal trituráljuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, etilacetáttal mossuk, majd 50 szárítjuk és ily módon 1,56 g 7-formamido-3-(4- metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. 55 2. Előállítás Az 1, előállítás során nyert termék 0,74 g-ját 12 ml vízmentes metilalkoholban kevertetjük, és 1,5 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, mialatt az 60 anyag teljesen feloldódik. Rövid idő múlva az oldatból fehér csapadék kezd kiválni. A kevertetést még 1,7 órán át folytatjuk és így a keverék a fehér csapadéktól sűrűvé válik. A csapadékot szűrjük, szárítjuk és ily módon 0,346 g nagy tisztaságú 65 (vékony réteg kromatográfiás vizsgálat szerint) 6
