181875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2aminotiazol-4-il) -2-alkoximino-acetamido]- 3-(5-oxo-6-hidroxi-45- dihidro- 124-tiazin-3-il tiometil)-cef-3-em-4- Karbonsav-származékok elóállítására
181875 Ha az acilezőszer valamely halogenid, akkor a reakciókeveréknek kell egy hidrohalogenid akceptort vagy egy hatástalanító szert tartalmaznia a reakció hatásfokának javítása céljából. Egyszerű bázisok, mint például tercier aminok és alkálifém hidroxidok, karbonátok és hidrogénkarbonátok általában felhasználhatók mint hidrohalogenid akceptorok. Azok a II általános képletű vegyületek, melyeknél R4 jelentése acetoxi-csoport, jól ismert származékai a fermentációs reakcióval könnyen előállítható cefalosporin C-nek. A II általános képletű vegyületek, melyeknél R4 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, például a 4 042 585 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett halogénezési eljárással a megfelelő 3-exometiléncefam vegyületekből állíthatók elő. A fentiekben már ismertettük, hogy azoknál a II általános képletű vegyületeknél, melyeknél Rs jelentése IV általános képletű amino-tiazol-csoporttól eltérő, az acilezési reakciót a III általános képletű triazin-csoportnak a cefalosporin molekula 3-helyére történő hozzákapcsolás előtt vagy után végezhetjük. Általában előnyös, ha először dy II általános képletű kiindulási vegyületet állítunk elő, melynél R4 jelentése valamely III általános képletű triazin-csoport és az I általános képletű vegyületek előállításának végső lépéseként ezt a vegyületet acilezzük. Azonban a helyettesítési és az acilezési re akció lépések sorrendje nem lényeges, a szóban forgó vegyületek mindkét úton eredményesen előállíthatok. A II általános képletű vegyület R4 helyéről egy acetoxi-csoport, klór-, bróm- vagy jódatom helyettesítési reakciója az irodalomban megtalálható eljárások szerint történhet. Például, a 831 787 számú belga szabadalmi leírás egy acetoxi R4-csoport vizes nukleofil kiszorítási reakcióját és ennek valamely III általános képletű triazin-csoporttal való helyettesítési reakcióját ismerteti. Ilyen vizes helyettesítési reakció kivitelezése körülbelül 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten egy vizes reakcióközegben történik, előnyösen oly módon pufferolt reakcióközegben, hogy annak pH értéke 5 és 8 között legyen. Áz R4 acetoxi-csoport helyettesítési reakciója lényegileg vízmentes körülmények között is kivitelezhető különösen akkor, ha a II általános képletű kiindulási vegyület sav, melynél R3 jelentléte hidrogénatom, oly módon, hogy a II általános képletű 3-acetoximetil vegyületet az V általános képletű triazintiol vegyülettel reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen 50 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, igen sokféle oldószerben végezhetjük, mely oldószerek lehetnek például aromás szénhidrogének, alkánsavak, alkánsavak alkil észterei, nitroaromás-, nitroalífás vegyületek, nitrilek és ketonok. Ezeket az eljárásokat a 862 781 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A III általános képeltű triazin-csoport is könnyen hozzákapcsolható az R4 helyen a II általános képletű vegyülethez az R4 halogén-csoport helyettesítésével. Ennek a reakciónak a kivitelezése úgy történik, hogy az V általános képletű tiolt oly kiindulási vegyülettel, melynél R4 jelentése egy halogénatom, egy inert szerves oldószerben, mérsékelt, körülbelül 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A helyettesítési reakciónál szükséges azonban egy 7 hatástalanító- (tisztító) szert egy hidrohalogenidet alkalmazni, mint ahogyan ezi már a fentiekben leírtuk azért, hogy közepes reakcióidővel is jó kitermelést érjünk el. Ezeket a helyettesítési reakciókat az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. A III általános képletű triazin hozzákapcsolható oly II általános képletű kiindulási vegyülethez, mely vagy védett állapotban van, vagy a 4-savcsoportot tartalmazza és a 7-amino-csoport nem védett formában van jelen. A helyettesítési reakció mindkét esetben kivitelezhető, azonban, mint azt az előzőekben már leírtuk, az acetoxi-csoportnak nem vizes közegben történő helyettesítése csak sav formájú kiindulási anyag alkalmazásával történhet. Karboxi-védő-csoportokról és amino-védőcsoportokról az előzőekben már írtunk. Az I általános képletű vegyületek szintézisének utolsó művelete az, hogy az R3 karboxi-védőcsoportokat és az R6 amino-védőcsoportokat, ha ezeket az előállítás során alkalmaztuk, el távolítsuk. Ezek a csoportok, mint az előzőekben már említettük, a szerves kémiában igen gyakoriak és eltávolításuk szokásos eljárásokkal történik. Például, oly karboxivédő-csoportok, mint például a benzhidril-, terc.-butil- vagy a 4-metoxibenzil-csoport, erős savval, például hangyasawal vagy trifluorecetsawal könnyen eltávolíthatók. Más karboxivédő-csoportok, mint például a 2,2,2-triklóretil-csoport, például cinkkel vagy ecetsawal való redukcióval ismert módon könnyen eltávolíthatók. Továbbá olyan csoportok, mint például a 4-nitrobenzil-csoport, legkönnyebben hidrogénezéssel például egy nemesfém katalizátor jelenlétében, távolíthatók el. Szilil-karboxi-védő- és szilil-amino-védőcsoportok igen alkalmas módon hidrolízissel távolíthatók el, egyszerűen úgy, hogy a védett vegyületet vagy vízzel, vagy alkohollal reagáltatjuk. így az amino-védő- és a karboxi-védőcsoport, ha mindkettő szilil-csoport, akkor egyszerűen egyetlen reakciólépéssel eltávolítható. Amino-védőcsoportok általában az előzőekben már ismertetett módon távolíthatók el. Például, oly amino-védőcsoportokat, mint például a tritil-csoportot, egy erős savval, különösen hangyasawal történő kezeléssel, más gyakran alkalmazott amino-védő-csoportokat mint például a klóracetilcsoportot pedig valamely bázikus anyag jelenlétében tiokarbamiddal reagáltatva távolíthatjuk el. Általában az aminovédő-csoportok eltávolítása mérsékelt reakciókörülmények között, szokásos hidrolitikus eljárásokkal, gyakran a karboxivédő-csoportokkal együtt történik. Sok esetben előnyös az I általános képletű vegyületeket alkálifémsó formában előállítani. Ezek a sók szokásos módon a savnak egy alkálifém bázissal, például nátriumhidroxiddal vagy nátriumkarbonáttal, egy oldószerben, például vizes acetonban vagy vizes alkoholban való reagáltatásával könnyen előállíthatok. A találmány szerinti biológiailag aktív 7-metoxicefalosporin vegyületek például a következők: 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-7-metoxi-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5--dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4--karbonsav, 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
