181875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2aminotiazol-4-il) -2-alkoximino-acetamido]- 3-(5-oxo-6-hidroxi-45- dihidro- 124-tiazin-3-il tiometil)-cef-3-em-4- Karbonsav-származékok elóállítására
181875 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-n-butoxiiminoacetamido-, 2-(2-aminotiazol4-il)-2-izopropoxiiminoacetamido-, és 2-(2-benziloxikarboniIaminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamidocsoport. A találmány szerinti vegyületek 7-es szénatomjánál levő oldalláncnál, azaz a 2-aminotiazol4-il-csoportnál és a 3-as szénatomon levő l,2,4-triazin-3-il-csoportnál is lehetséges tautoméria. A lehetséges tautomér alakok szerkezeti képletét az A és B reakcióvázlat szemlélteti. A szóban forgó vegyületek molekulaszerkezetének leírásakor mindkét tautomér alakot ismertetni kell. Mint az előzőekben már leírtuk, az I általános képletű vegyületek a II általános képletű cefalosporin kiindulási vegyületből a 7-helyen történő acilezéssel és a 3-helyen történő helyettesítési reakcióval állíthatók elő, és a reakciók sorrendje tetszőleges. Ha a kiindulási vegyület a III általános képletű triazintiol-csoportot vagy a IV általános képletű aminotiazol-csoportot tartalmazza, akkor az acilezési és helyettesítési reakciólépések közül csak az egyik szükséges a kívánt I általános képletű vegyület előállításához. Általában, az acilezési és helyettesítési reakció a cefalosporin kémiában szokásos eljárásokkal történik. Az acilezési reakció kivitelezésénél valamely II általános képletű kiindulási vegyületet, melynél R5 jelentése szilil-típusú amino-védőcsoport, aminovagy amino-hidrohalogenid-csoport vagy IV általános képletű csoport, ahol R° jelentése a fenti, valamely VI általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk. A II általános képletű vegyület az adott esetben megfelelő sav, alkálifémsó vagy észter lehet. Természetesen, ha az R6 jelentése halogénatom, akkor a szóban forgó vegyület észter. Ha kívánatos, hogy a felhasznált II általános képletű vegyület észter legyen, akkor R3 jelentése bármely, a fentiekben már ismertetett karboxi-védőcsoport lehet, vagy a vegyület egy szililészter is lehet. Szililésztercsoportok felhasználását a cefalosporinok előállításánál számos közlemény ismerteti. Ezek könnyen előállíthatok úgy, hogy a cefalosporin vegyület 4-savcsoportját szililezőszerrel reagáltatjuk, amely egy szilazán, mint például az N-trime tilszililacetamid, trimetilklórszilán, bisz(trimetilszilil)amin, trimetilszililmetilamin, N,0-bisz(trimetilszilil)acetamid, N,0-bisz(trimetilszilil)trifluoracetamid, N-trimetilszilil-N-metiltrifluoracetamid vagy az N-trimetilszililimidazol. A szililészterek előállításakor a savat mérséklet reakciókörülmények között reagáltatjuk a szililezőszerrel. Acilezési reakciót azoknak a II általános képletű vegyületeknek az esetében végzünk, amelyekben Rs jelentése szubsztituenst nem tartalmazó aminocsoport, amino-hidrohalogenid-csoport vagy olyan aminocsoport, amely szilil-típusú védőcsoporttal szubsztituált. Az alkalmas szilil-csoportok jelentése ugyanaz, mint amelyeket a fentiekben már leírtunk mint alkalmas sav-védőcsoportokat. így, ha szilil-csoporttal védett vegyületnél végezzük az acilezési reak5 ciót, akkor a legmegfelelőbb kivitelezési mód az, ha a H általános képletű cefem kiindulási vegyületet, sav formában, ahol R5 jelentése szubsztituenst nem tartalmazó amino-csoport, egy szililezőszerrel reagáltatjuk és ily módon oly II általános képletű vegyületet nyerünk, melynél a 7-amino-csoport és a 4-sav-csoport is ugyanazzal a szUil-csopprttal védett. A VI általános képletű 2-j(2-védett)aminotiazol4-il]-2-(l-4 szénatomos alkoxi vagy hidroxj)iminoecetsavak, melyekkel a fentiekben leírt 3-trjaziniltiometil cefalosporin kiindulási vegyüleleket acilezzük, a 850 662 számú belga szubadáfnú leírásban közölt eljárás szerint előállíthatok. Általában az iminoecetsavak az etil 2-acetil-2-hidroxiimÍnoacetítból, (1) a hidroxiimino funkcionális csoport tetszőleges alkilezésével; (2) metilénkloridban, szobahőmérsékleten történő brómozással, miáltal etil 2{a-brómacetil)-2-hidroxümino vagy 1—4 szénatonos alkoxiimino)acetátot nyerünk; (3) vizes etilalkoholban tiokarbamiddal reagáltatva, miáltal etil 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino va gy 1-4 szénatomos alkoxiimino)acetátot nyerünk; (4) a 2-amino-csoportot egy amino-védő-csoporttal blokkláva; és (5) egy bázikus anyaggal katalizált dezészterifikálással állíthatók elő. A VI általános képletű vegyület tehát tartalmazhat védett vagy nem védett amin o-csoportot attól függően, hogy az adott esetben melyik az alkalmasabb. Ha kívánatos a védő-csoport jelenléte, akkor a fentiekben már felsorolt alkalmas védő-csoportok egyikét alkalmazzuk. Ezek a csoportok a cefalosporin kémiával fogalalkozó szakemberek számára már régóta ismertek, valamint az általános szerves kémiával foglalkozó szakemberek számára is, és szokásos műveletekkel a 2-amino-csoporthoz hozzákapcsolhatók. A VI általános képletű vegyületek sav formában ismeretesek, de acilezőszerként történő felhasználás esetén ezeket előzőleg savkloriddá vagy brorniddá vagy aktivészterré alakítjuk át. Ilyen aktivészterek például azok, melyeket jellegzetesen a következő szerekkel állítunk elő; diciklohexilkarbodiimid, klórhangyasav-izobutilészter, 2-etoxi-N-etoxikarbonil-1,2-düiidrokinolin, klórhangyasav-metilészter, klórhangyasav-etilészter, hidroxipentaklórbenzol, N,N-diizopropilkarbodiimid, N-ciklohexil-N’-(2-morfolinoetil)-karbodiimid és más hasonló reagensek, amelyek az irodalomban ma már jól ismertek. Ezek az aktivészterek az acilezési reakcióknál régóta és széles körben használatosak. Az acilezést valamely inert szerves oldószerben szobahőmérsékleten, körülbelül —20 és 50 °C közötti, előnyösen 0 és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilezésnél felhasznált oldószer egyáltalán nem kritikus. Gyakran a vizes aceton igen megfelelő oldószer, más esetekben pedig a halogénezett szénhidrogének mint például a diklórmetán, triklóretán, klórbenzol és hasonlók. Általában hasznosak a ketonok, mint például a metiletilketon és a metil-izobutilketon, valamint az éterek, különösen a dietiléter és a tetrahidrofurán. Szerves kémikusok számára érthető, hogy azok az inert szerves oldószerek, melyeket olyan reakcióknál mint például az acilezés, rendszerint felhasználnak, az itt leírt acilezési reakcióknál is felhasználhatók. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
