181875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2aminotiazol-4-il) -2-alkoximino-acetamido]- 3-(5-oxo-6-hidroxi-45- dihidro- 124-tiazin-3-il tiometil)-cef-3-em-4- Karbonsav-származékok elóállítására
3 181875 4 b) valamely íí általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a.fenti, R4 jelentése acetoxicsoport, klór-, brómatom vagy III ^talános képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti és R5 jelentése aminocsoport, szilil-típusú amino-védőcsoport, aminp-hidrohalogenid-csoport vagy IV általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a fenti, tetszőleges sorrendben abban az esetben, ha R4 jelentése III általános képletű csoporttól eltérő, és Rs jelentése IV általános képletű csoport, valamely V általános képletű tiollal - ahol R2 jelentése a fent megadott, és abban az esetben, ha Rs jelentése IV általános képletű csoporttól eltérő, és R4 jelentése 1ÏI általános, képletű .csoport, valamely VI általános képletű képletű vegyület kloridjával, bromidjával vagy diciklohexil-karbodiimidésztertől eltérő' formájú aktivált észter acilezőszerrel reagáltatunk, majd lehasítjuk az amino- és karboxi-védőcsoportokat. A fenti I általános képletben az „1-4 szénatomos, alkilçsoport” metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoportot jelent. R1, jelentése előnyösen metilçsoport. Az R2 csoport jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, legelőnyösebben metilçsoport. A találmány szerinti eljárással előállítható cefém-származékok (amelyekben R2 jelentése a fenti) 3- as szénatomján levő szubsztituensek például a következők: 4- metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltiometil-, 4-etiI-5-0,xo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltiometil-, 4-n-propil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4- -triazin-3-iltiçmetil-, 4-izópropil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-1,2,4- -triazin-3-iltionietil-, 4-n-butil-5-pxo-6-hidroxi-4,5-díhidro-1,2,4- -triazin-3-i)tiomçtil-, 4-n-butil-5-oxo-6rhidroxi4,5 -dihidro-1,2,4- -triazin-3-iltiometil-, 4-szek-butil-5 -oxo-6-hidroxi4,5 -dihidro-1,2,4 - -triazin-3-iItiometil-, 4-izobutil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l,2,4--triazin-3-iltiometil-csoport. A .karbonsav-védő-csoport’- kifejezés bármely csoportot jelenthet, amely alkalmas arra, hogy a cefalpsporin ,C-4 karbonsav funkcionalitását blokkolja vagy védje, mialatt a többi funkcionális oldalon a reakciók végbemennek. A karbonsav-védő-csoportpkra jellemző, hogy. könnyen lehasíthatók, amikor például hidrolitikus vagy hidrogén öli tikus módszerrel a megfelelő karbonsavat állítjuk elő. Megfelelő karbonsav-védő-csoportok például a terc-butil-, 1-metilciklohexií-, benzil-, 4-metoxíbenzil-, 4-nitrobenzil-, acetoximetil-, 1-acetoetil-, pivaloiloxi-2 metil-, 1-pivaloiloxietil-, karboetoxioximetil-, 1-karboetoxioxietil-, ftalidil-, 2-jódetil-, 2-brómetil-, benzhidril-, fenacil-, 4-halogénfenaciI-, dimetilallil-, 2,2,2-trikIóretil-, metoximetil-, tri( 1—3 szénatomos alkil)xilil- vagy szukcinimidometilcsoporí. Ismert karbonsav-védő-csoportokat E. Hasiam a „Protective Groupe in Organic Chemistry”, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, 1973, közlemény 5. fejezetében ismertet. Ezen csoportok tulajdonságai nem kritikusak, azonban előnyösen alkalmazhatók azok a karbonsav-védő-csoportok, melyek könnyen kezelhetők, és más kívánatos tulajdonságokkal is rendelkeznek. Az előnyösen alkalmazható karbonsav-védő-csoportok például az acetoximetil-, 1-acetoxietil-, pivaloiloximetil-, 1-pivaloiloxietil-, karboetoximetil-, 1-karboxietoxiőxietil-, vagy a ftalidil-csoport. További előnyös csoportok a benzhidril-, 4-nitrobenzil- és a terc.-butil-csoport Az „amino-védőcsoport” kifejezés bármely csoportot jelenthet, amely felhasználható arra, hogy az amino-csoportot blokkolja vagy védje mialatt a többi funkcionális oldalon a reakciók végbemennek. Számos amino-védő-csoport, ezek előállítása és tulajdonságaik a szakemberek számára már ismertek. Megfelelő amino-védőcsoportok például a klóracetil-, 4-nitrobenziloxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, terc-butiloxikarbonil-, benziloxikarbonil- vagy a tritil-csoport. Azok a szokásos aminovédő-csóportok is jól alkalmazhatók, amelyeket a J. W. Barton a „Protective Groups in Organic Chemistry”, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, 1973, 2. fejezetében ismertet. Előnyösen alkalmazható amino-védő-csoportok a terc.-butiloxikarbonil-, benziloxikarbonil- és a tritil-csoport, legelőnyösebb a tritil-csoport. Az I általános képletű vegyületek 7-es szénatomján levő oldallánc szubsztituens egy 2-[2-(védett)aminotiazol-4-il]-2-(hidroxi vagy 1-4 szénatomos alkoxi)imino-acetamino-csoport. A hidroxiimino-csOport vagy az alkoxiimino-csoport a szomszédos karboxiamido-csoporthoz viszonyított kétféle konfigurációja miatt a vegyületen syn (cis) vagy an ti izomérként létezhetnék. A jelen találmányban előnyösebbek a syn izomérek. A syn konfiguráció szerkezetét a VII általános képlet szemlélteti. A találálmány szerinti cefemszármazékok 7-es szénatomján levő oldallánc szubsztituensek például a következők: 2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetámido, 2-(2-aminotiazoI4-il)-2-etoxiiminoacetamido, 2-(2-tritilaminotiazol4-íl)-2-izopropoxiiminoacetamido, 2-(2-aminotiazol4-il)-2-n-propoxiiminoacetamido, 2-(2-terc.-butiloxikarbonílaminotiazol4-il)-2--sec-butoxiiminoacetamido, 2-(2-benzüoxikarbonilaminotiazól4-il)-2-hidr-oxiiminoacetamido, 2-[2-(2-klór-acetamido)-tiazol4-il]-2-metoxiiminoacetamido, 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamido, 2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-etoxiiminoacet. amido, 2-[2-(2,2,2-triklóretoxikarbonilamino)-tiazol4--il]-2-izopropoxiiminoacetamido-, 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
