181874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezacetil-leurozin és dezacetil-leuroformin amidjainak előállítására
11 181874 12 és metilén-diklorid-metanol-etil-acetát (1:1:1) eleggyel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot ezután metanolból kikristályosítva 220 mg cím szerinti terméket kapunk. A termék fizikai jellemzői a következők: tömegspektrográf: molekulaion = 486, 353, 299 és 152 tömegszámnál. Infravörös spektrum: (kloroform): csúcsok 1730 és 1665 cm-1-nél. 11. példa Sók előállítása A fenti amidok szulfátsóit úgy állítjuk elő, hogy az amidokat abszolút etanolban oldjuk és az oldatok pH-ját körülbelül 4,5-re állítjuk be 2% etanolos kénsavoldattal. Más sókat, beleértve a szervetlen ionokkal képezett sókat, mint kloridot, bromidot, foszfátot, nitrátot és hasonlókat, valamint a szerves ionokkal képezett sókat, mint például benzoátot, metánszulfonátot, maleátot, tartarátot, hasonló módon állítunk elő. Az I általános képletű vegyületek in vivo hatásosak átültetett egérdaganatokkal szemben és metafázisblokkot idéznek elő szövettenyésztett kínaihörcsög-ováriumsejteknél (Siminoff, Applied Microbiology 2, 66-72 (1961)]. Az I általános képletű szerek transzplantált egértumorokkal szembeni aktivitását úgy mutatjuk ki, hogy a szert általában intraperitoneális úton, napi 12, 6 és 3 mg/kg mennyiségben adagoljuk a daganatátültetés után 9 napig. A következő 1. táblázat kísérletek eredményeit mutatja, melyekben transzplantált Gardner-limfoszarkomát viselő egereket hatásosan kezeltünk a találmány szerinti vegyületekkel. A táblázat 1. oszlopa a vegyület nevét; a 2. oszlop a dózisszintet és a 3. oszlop a tumornövés gátlásának százalékát mutatja. A bisz[béta-(4-dezacetil-leurozin-3-karboxamid)-etil]-diszulfid-diszulfát hatásos P388 egérieukémia ellen, ha összesen 3 alkalommal, 3 különböző napon 15 és 30 mg/kg dózisban alkalmazzuk. A megfigyelt túlélési időmeghosszabbodás 55, illetve 46%. Ha a találmány szerinti vegyületeket emlősöknek adjuk daganatgátló szerekként, szokásosan a párénterális adagolási módot választjuk. Előnyben részesítjük az intravénás alkalmazást, bár kisebb emlősöknél, mint egérnél intraperitoneális adagolás is lehetséges. Intravénás alkalmazás céljaira izotóniás oldatokat használunk, melyek az I általános képletű alkaloid-bázis sóját 1 —10 mg/ml koncentrációban tartalmazzák. A vegyületeket 0,01-1 mg/kg, előnyösen 0,1-1 mg/kg testsúly mennyiségben alkalmazzuk emlősöknek, heti 1 vagy 2 alkalommal, vagy 2 hetenként, függően a szer hatásosságától és mérgezőképességétől. A terápiás dózis meghatározásának egy másik módja a testfelszín területén alapszik; akkor minden 7. vagy 14. napon 0,1-10 mg/nr testfelszín dózist alkalmazunk. 1. táblázat Gardner-limfoszarkomával szembeni hatás Vegyület Dózis mg/kg Gátlás % 4-dezacetil-leurozin-3-karboxamid 12 mérgező 6 100 3 23 4-dezacetil-leurozin-3-N-metil-karboxamid 12 mérgező 6 100 3 33 4-dezacetil-leurozin-3-N-(beta-hidroxi-e til)-karboxamid 12 100, 98 6 100. 100 3 50, 44 4-dezacetil-le uroformin- 3--karboxamid 12 39 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű vegyületek - ahol R1 me tiles oportot, és R2 amino-, azidocsoportot, -NH—C2H4OH, — NH-(l-3 szénatomos)-alkilcsoportot vagy -NH-C2H4-SY általános képletű csoportot jelent, ahol Y jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy kémiai kötés, amely két I általános képletű molekulát a 3-karboxamidocsoporton keresztül összeköt; vagy R1 formilcsoport, és R2 aminocsoport -és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl metilcsoport és R2 a tárgyi körben megadott, valamely II általános képletű vegyületet - ahol R4 metilcsoportot, és R5 hidrazinocsoportot jelent — salétromossawal reagáltatunk, és kívánt esetben a képződött II általános képletű vegyületet - ahol R5 azidocsoportot jelent - egy NH2E (III) általános képletű vegyülettel — ahol E hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-, -C2H4OH képletű csoportot vagy -C2H4-SY általános képletű csoportot jelent, ahol Y hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy -S— kötés, mely két III általános képletű vegyületet köt össze - reagáltatunk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 61 6
