181871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 45-diaril-2- nitro-imidazol- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 181871 14 kapszulák elkészíthetők késleltetett hatóanyagleadású termékekként, amelyek a hatóanyagot néhány óra leforgása alatt folyamatosan adják le. A sajtolt tabletták bevonva lehetnek cukorral vagy más védőréteggel a kedvezőtlen íz elfedése, illetve a tablettának a légkör hatásától való védelme céljából, vagy pedig a tabletták olyan bevonattal lehetnek ellátva, amely a gasztrointesztinális, vagyis a gyomor-bél traktusban való szelektív szétesést teszi lehetővé. Az orális beadásra alkalmas folyékony gyógyászati készítmények színezékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A párénterálisan beadható oldatokhoz alkalmas hordozóanyag a víz, megfelelő olajok, nátrium-klorid-oldat, vizes dextrózoldat (glükózoldat) és hasonló cukoroldatok, továbbá glikolok, például a propilénglikol vagy a polietilénglikolok. A parenterális beadásra alkalmas oldatok előnyösen a hatóanyagot vízoldható só formájában tartalmazzák. Emellett még tartalmaznak alkalmas stabilizáló ágenseket és szükséges esetben pufferoló hatású anyagokat. Célszerűen alkalmazható stabilizáló ágensek az antioxidánsok, például a nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-szulfit és az aszkorbinsav, külön-külön vagy egymással kombinálva. Használhatók továbbá a citromsav és sói, valamint az etiléndiamin-tetraecetsav-nátriumsó. A parenterális beadásra alkalmas oldatok tartalmazhatnak továbbá olyan konzerválószereket, mint a benzalkónium-klorid, metil- és propil-parabén és a klórbutanol. Célszerűen alkalmazható gyógyászati hordozóanyagokat ismertet Martin, E. W. a Remington’s Pharmaceutical Sciences című kézikönyvben, amely referenciamunkaként használható ezen a területen. A következőkben a hasznosítható gyógyászati készítmények előállítására ismertetünk néhány receptúrát. Kapszulák Nagy számú kapszulát készítünk úgy, hogy szokásos kétrészes, kemény zselatinból készült kapszulák mindegyikébe 50 mg porított hatóanyagot, 175 mg laktózt, 24 mg talkumot és 6 mg magnézium-sztearátot töltünk. Kapszulák Elkészítjük a hatóanyag keverékét szójababolajjal, majd az így kapott keveréket kényszerlöketű szivattyú segítségével zselatinba injektáljuk olyan lágy zselatin kapszulák előállítása céljából, amelyek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapszulákat végül petroléterrel mossuk és szárítjuk. Tabletták Nagy számú tablettát készítünk hagyományos módon úgy, hogy egy dózisegység 50 mg hatóanyagot, 6 mg magnézium-sztearátot, 70 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg kukoricakeményítőt és 275 mg laktózt tartalmaz. A tablettákat megfelelő bevonattal láthatjuk el az emészthetőség növelése vagy a hatóanyag leadásának késleltetése céljából. Injektáható oldat Injektálható parenterális készítményt készítünk úgy, hogy 1,5 súly% hatóanyagot 10 térfogati propilénglikolt tartalmazó vízben keverés közben oldunk, majd a kapott oldatot szűréssel sterilizáljuk. Szuszpenzió Vizes szuszpenziót állítunk elő orális beadás céljából úgy, hogy az 5 milliliterenként 10 mg finoman porított hatóanyagot, 200 mg nátrium-kárboximetil-cellulózt, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-oldatot (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségűt) és 0,025 ml vanillint tartalmazzon. Injektálható oldat Injektálással beadható parenterális készítményt állítunk elő úgy, hogy 1 súly% hatóanyagot feloldunk injektálásra alkalmas nátrium-klorid-oldatban (amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű), majd a kapott oldat pH-ját 6 és 7 közé beállítjuk, végül pedig az oldatot szűréssel sterilizáljak. Az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó, illetve ismert hatóanyagok gyulladásgátló hatásának összehasonlító jelleggel való vizsgálata céljából olyan kísérleti módszert alkalmazunk, amelynek eredményei az artritisz vonatkozásában jó korrelációban vannak a humán hatékonysággal. A kísérleti módszer lényege adjuvánssal kiváltott artritisz elleni hatás vizsgálata patkányokon. A Federation Proceedings, 32. kötet, 2. szám (1973) szakirodalmi helyen [„Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis” — Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics”] megállapítják, hogy a „Mycobacterium tuberculosis ásványi olajjal (adjuváns) készült szuszpenziójának intradermális injektálása útján patkányokon kiváltott poliartritisz széles körben felhasználható olyan hatóanyagok vizsgálatára, amelyekről feltételezik, hogy reumatoid jellegű artritisz kezelésére hasznosíthatók”. A kísérleteket tehát a következőképpen hajtjuk végre. 130—150 g súlyú, Charles River Lewis törzsbe tartozó hím patkányoknak a jobb hátsó mancsuk talpfelülete alá szubkután 0,1 m adjuvánst [Difco-berendezésben hőhatással elölt, liofílizált Mycobacterium butryricum 5 mg/ml koncentrációban ásványolajban szuszpendálva] injektálunk. 20 nem-artritiszes kontrollállatnak csupán ásványolajat injektálunk. Az állatokat két héten át úgy tartjuk, hogy az artritisz kifejlődhessék. A nem injektált bal hátsó mancs térfogatát megállapítjuk, majd az adjuvánssal injektált állatokat szemügyre vesszük és 10-es csoportokba osztjuk őket közel egyező súlyosságú állapotukat figyelembe véve. A nem-artritiszes kontrollállatokat két 10-es csoportba osztjuk. A patkányoknak orálisan gyomorszonda segítségével ugyanazon a napon, majd hat egymást követő napon 10 ml/testsúlykilogramm dózisban olyan oldatot adagolunk, amely hatóanyagot vagy 1% polivinilalkoholt, továbbá 5% gumiarábikumot (amerikai egyesült 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
