181871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 45-diaril-2- nitro-imidazol- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
181871 16 államokbeli gyógyszerkönyvi minőség) és 0,5% metil-parabént tartalmaz. Az utolsó dózis beadása után 1 nappal mérjük a mancstérfogatokat Ugo Basile Model 7101 típusú differenciális térfogatmérő segítségével. 15 hatásos fájdalomcsillapító dózist, vagyis az EDS0 értéket, de számos vegyület esetén megállapítjuk a csúcshatás idejét is. A kapott eredményeket a III. táblázatban adjuk meg. artritiszes kontroll kezelt csoport átlagos mancs— átlagos mancstérfogat (ml) térfogat (ml) nem-artritiszes kontroll átlagos mancs - térfogat (ml) artritiszes kontroll átlagos mancstérfogat (ml) 100 = — százalékos csökkenés a kontroll átlagos mancstérfogatához képest A dózisválaszgörbéket a százalékos csökkenésekből féllogaritmusos papírra vizuális becslés alapján felvisszük, majd az ED50 értéket megállapítjuk. Néhány (I) általános képletű vegyületre, illetve ismert összehasonlító vegyületre a kapott értékeket a II. táblázatban adjuk meg. II. táblázat A példa száma EDjo (mg/kg) 1 0,6 (1,3) 2 2,5 Indome thadn 0,3 Phenylbutazone 10 Ibuprofen 100 Aspirin 305- -**>*‘— Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatásának vizsgálatára a Siegmund és munkatársai által módosított fenilkinon vergődési vizsgálatot [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95. 729 (1975)] használjuk, minthogy ez a vizsgálat jó korellációban van a humán hatékonysággal. Kettős vakpróbát alkalmazó kísérleti metódusonként 5-20 állatot használva 17—21 órán át éheztetett fehér nőstényegereknek orálisan beadjuk a kísérleti vegyületet 1%-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva, majd 24 perccel később egerenként 0,2 ml 0,01%-os vizes fenü-p-benzokinon-oldatot injektálunk intraperitoneálisan. A kísérleti vegyület orális beadását követő 30 perc elteltével 10 percen át figyeljük az egereket a jellegzetes rángatózó vagy vergődő szindrómára nézve, amely a fenil-p-benzokinon által okozott fájdalomra jellemző. Thompson, W. R. mozgó átlagos módszerét [Bact. Rév., 11. 115—145 (1947)] alkalmazva ezután kiszámítjuk az egerek 50%-ára III. táblázat A példa száma ed50 + 1 59 (30) 2 < 130 15 + mg/kg egységben 0,5 óránál 20 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű imidazol-származékok — amelyek képletében R, és R2 egymástól függetlenül 2-tienil-, 3-piridil-, 25 fenil- vagy (IV) általános képletű csoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyikük jelentése (IV) általános képletű csoport, továbbá az utóbbiban fluor- vagy klóratomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- 30 csoportot és Y2 hidrogén-, fluor- vagy klóratomot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-karbonil-, —CH(Rs)OR6, -C(0)OR7 vagy -C(0)R7 cso- 35 port, és az utóbbi három csoportban R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R6 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot, R7 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy benzilcsoportot jelent — 40 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, míg Pr védőcsoportot jelent — nitrálunk, a védőcsoportot 45 eltávolítjuk, majd kívánt esetben egy így kapott, R3 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy (R3-X) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R3 jelentése R3 jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő, továbbá 50 X kilépő csoportot jelent, — alkilezünk, vagy acilezünk. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont 55 szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű imidazoleszármazékot amelynek képletében R3 és R2 egymástól függetlenül 2-tienil-, 3-piridil-, fenil- vagy (IV) általános képletű csoportot je- 60 lentenek, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyikük jelentése (IV) általános képletű csoport, továbbá az utóbbiban Y3 fluor- vagy klóratomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot és Y: hidrogén-, fluor- vagy klóratomot 65 jelent, 8
