181871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 45-diaril-2- nitro-imidazol- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 181871 12 számított: C =67,12%, H =4,46%, N = 9 7%talált: C =67*2%* H =4,40%, N = 9,5%. 8. példa l-Etoxi-karbonil-4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-2--nitro-imidazol Nitrogénatmoszférában 0 °C-on 1,5 g (4,6 millimól) 4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-imidazol 25 ml piridinnel készült oldatához cseppenként 1,5 ml (156 millimól) klórhangyasav-etilésztert adunk, majd a reakcióelegyet 0°C-on 5 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, ezután egymás után háromszor n sósavoldattal, háromszor telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot Flqrisíl márkanevű anyagon kromatografálva 487 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. IR-spektrum: 1795 cm-1. H—NMR: 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,3 (q, J = 7 Hz, 2H) és 6,6-7,76 6 (2 AB-kvartett, J = 8 Hz, 8H). Tömegspektrográfiás M+-érték 397. 9. példa 1 - Acetil4,5 -bisz-(4-me toxi-fenil)-2 -nitro-imidazol Nitrogénatmoszférában 0 °C-on 3,0 g (9,22 millimól) 4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-imidazol és 7 ml (51 millimól) trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,3 ml (18,4 millimól) acetil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C•on 2 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és forgó bepárlóban bepároljuk. Dietil-éterból végzett kristályosításkor közel 600 mg mennyiségű kiindulási anyag különíthető el. Az anyalúgot nagynyomású folyadékkromatografálásnak, majd dietil-éterből kristályosításnak vetjük alá, a 146—151 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. H-NMR tanúsága szerint a tisztaság 95%-nál nagyobb. H-NMR: 2,41 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) és 6,73-7,56 S, (2 AB-kvartettek, J = 9 Hz, 8H). 10. példa l-(l-Etoxi-etil)-4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-2--nitro-imidazol Nitrogénatmoszférában 1 g (3,08 millimól) 4,5- -bisz-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-imidazol, 1 ml (6,16 millimól) etil-vinil-éter és 0,3 ml (3,08 millimól) diklór-ecetsav 10 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 2 ml etil-vinil-étert adunk hozzá és a forralást egy éjszakán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 5 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oidattal 24 órán át keveijük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot Florisil márkanevű anyagon kromatografálva 178 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. H-NMR: 1,08 (t,J = 7H2, 3H), 1,65 (d, J = 6 H2, 3H), 3,4 (q, J = 7H, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,9 (q, J = 6 H2, 1H) és 6,6—7,36 S (2 AB-kvartett, 8H). Tömegspektrum: 352 (M—OC2H5), 325 (M-C2H3OC2H5). A találmány szerinti eljárással előállított, gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatású vegyületeket artritisz és/vagy fájdalom kezelése, illetve csillapítása céljából bármely olyan módon a szervezetbe juttathatjuk, amely biztosítja az emlős szervezet és a hatóanyag közötti megfelelő kapcsolatot. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a gyógyszergyártás során szokásosan használt kikészítési formák bármelyikében felhasználhatók. Ezek a kikészítési formák egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek egyes esetekben beadhatók önmagukban is, általában azonban olyan szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt adjuk be őket, amelyeket a beadás módjától és a gyógyszergyártási gyakorlattól függően választunk meg. A szervezetbe juttatott dózis természetesen függeni fog olyan ismert tényezőktől, mint az adott hatóanyag farmakodinamikai jellemzői; a beadás módja és útja; a kezelt egyed kora, egészségi állapota, súlya, szimptómáinak jellege és mértéke; az egyidejűleg alkalmazott másíjata kezelés jellege; a kezelés gyakorisága és az elérni kívánt gyógyászati hatás. Rendszerint a hatóanyag napi dózisa testsúlykilogrammonként mintegy 0,1 mg és 100 mg között változhat; célszerűen naponta testsúly kilogrammonként 0,1-50 mg, előnyösen 1-25 mg hatóanyagot juttatunk a szervezetbe, napi 2-4 alkalomra elosztva vagy pedig késleltetett hatású készítmény formájában. Az internális beadásra alkalmas dózisformák dózisegységenként mintegy 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag a készítmény összsúlyára vonatkoztatva rendszerint mintegy 0,5—95 súly%-os mennyiségű. A hatóanyagok beadhatók orálisan szilárd gyógyászati készítmények (például kapszulák, tabletták és porok) vagy folyékony gyógyászati készítmények (például elixírek, szirupok vagy szuszpenziók) formájában, de adagolhatok parenterálisan is steril folyadékok formájában. A szilárd gyógyászati készítmények közül a zselatin kapszulák hatóanyagot, továbbá porított hordozó- és segédanyagokat, így például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat tartalmaznak. Hasonló segédanyagok hasznosíthatók sajtolt tabletták előállításához is. Mind a tabletták, mind a 5 30 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
