181871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 45-diaril-2- nitro-imidazol- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
181871 10 cseppenként hozzáadjuk 82,0 g (0,6 mól) metil-nikotinát és 81,0 g (0,6 mól) 4-fluor-benzil-cianid keverékét, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A csapadék 350 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldattal készült keverékét ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk és a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályokat ezután vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk, 77,9 g mennyiségben 64-65 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában (4-fluor-benzil)-(3-piridil)-ketont kapva. IR-spektrum: 6,0 m (ZX=Ó). H—NMR: s (4,3 6, 2H), m (6,9-7,6 6, 5H), d/t (8,2 5, 1H), d/d (8,8 5, 1H) és d (9,3 5, 1H). 15,0 g (69,8 millimól) (4-fluor-benzil)-(3-piridil> -keton 120 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 12,3 g (76,9 millimól) elemi bróm 120 ml ecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten keverés közben, majd egy éjszakán át tartó keverést követően szűréssel 18,4 g mennyiségben a-bróm-(4-fluor-benzil)-(3-piridil)-keton- hidrobromidot különítünk el. Az utóbbi vegyület 150 ml formamiddal alkotott keverékét nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk és vízbe öntjük. A vizes elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk, 7,5 g mennyiségben 4-(4-fluor-fenil)-5-(3-piridil)-imidazolt kapva. A termék semleges alumínium-oxidon (Woelm-féle aktivitás: I. fokozat) etil-acetát és tetrahidrofurán elegyek mint eluálószert használva kromatografáljuk, majd dietil-éterből kristályosítjuk, így 2,2 g mennyiségben tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 154—156 °C. H-NMR: m (6,8-7,58 5, 5H), s (7,6 5, 1H), d/t (7,8 5, 1H), d/d (8,4 5, 1H) és d (8,7 5, 1H). Elemzési eredmények a C14H1S,FN3 képlet alapján: számított: C = 70,29%, H = 4,18%, N = 17,57%; talált: C = 70,3%, H = 4,43%, N = 18,0%. Alternatív módon 28,8 g a-bróm-(4-fluor-benzil)-(3-piridil)-keton-hidrobromid és 40,0 g kálium-acetát 50 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot először vízzel, ezután 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradék 250 ml 1 n vizes sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük és 9 szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes kálium-karbonát fölött szárítjuk és bepároljuk, 16,5 g mennyiségben a-hidroxi-(4-fluor-benzil)-(3-piridil)-ketont kapva. Az utóbbi vegyület 16,5 g-nyi mennyiségét ezután 12,5 g ammonium-tiocianáttal reagál tatjuk 1 propanolban, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva. így 11,3 g mennyiségben a 335—338 °C olvadáspontú (bomlik) 4-(4-fluor-fenil)-5 -(3-piridil)-l H-2-tio-imidazolt kapjuk. Az utóbbi vegyületből 8,2 g-ot kis adagokban hozzáadunk 30 ml 35%-os salétromsavoldathoz szobahőmérsékleten, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, vízzel hígítjuk és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet ezután elil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot káliu n-karbonát fölött végzett szárítását követően bepároljuk, 5,3 g mennyiségben 4-(4-fluor-fenil)-5-(3- -piridil)-imidazolt kapva. A 4. példa első bekezdésében ismertetett módon ezután 1,5 g 4-(4-fluor-fenil)-5-(3-piridil)-imidazolt 4(5)-(4-fluor-fenil)-5 (4)-(3-piridil)-1 -( 1 -etoxi-etil)-imidazollá alakítunk. Semleges alumínium-oxidon (Woelm-féle aktivitás: I. fokozat) tetrahidrofuránnal mint eluálószerrel végzett kromatografáláskor tiszta terméket kapunk. H-NMR: t (1,2 5, 3H), d (1,6 5, 3H), m (3,0-3,4 5, 2H), q (5,1 5, 1H), m (6,8-7,5 5, 5H), t (7,7 5, 1H), d/d (8,4 5, 1H), s (7,8 5, 1H) és d (8,7 5, 1H). Az 1. példában ismertetett módon 1,0 g 4(5)-(4-fluor-fenil)-5(4)-(3-piridil)-l-(l-etoxi-etil)-imidazolt a cím szerinti vegyületté alakítunk, amelynek Rf-értéke 0,19 silica gel G jelzésű hordozón etil-acetát és metanol 90: 10 térfogatarányú elegyével végzett vékonyrétegkromatografálásnál. 7. példa l-Benzoil-4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-inádazol Nitrogénatmoszférában 0 °C-on 3 g (9,2 millimól) 4,5-bisz-(4-metoxi-fenil)-2-nitro-imidazol és 3,9 ml (27,6 millimól) trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,2 ml (10,1 millimól) benzoü-klorid 5 ml tetrahidrofuránná készült oldatát, majd a reakcióelegyet 0 °C-on 8 órán át keverjük es ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 30 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet forgó bepárlóban bepároljuk, majd a maradékot Florisil márkanevű anyagon kromatografáljuk. Metil-ciklohexánból végzett átkristályosítás után 1,89 g mennyiségben a 161—163 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum: 1745 cm-1. H—NMR: 3,73 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) és 6,67—7,83 5 (m, 13H). Tömegspektrográfiás M+-érték: 429. Elemzési eredmények a C24H19N3Os képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
