181868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol- származékok előállítására
19 181868 20 Szuszpenzió Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenziót készíthetünk, amelynek 5 milliliteré 10 mg finoman aprított hatóanyagot, 500 mg gumiarábikumot, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű szorbit-oldatot, 5 mg szacharin-nátriumsót és 0,025 ml vanilla-tinktúrát tartalmaz. Injektálásra alkalmas parenterális készítményt állíthatunk úgy elő, hogy 1 súíy% hatóanyagot feloldunk az amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv XV. fejezetében ismertetett minőségű nátrium-klorid-injekcióban, majd a kapott oldat pH-ját 6 és 7 közé állítjuk be és végül szűrés útján sterilizáljuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, illetve az összehasonlításképpen vizsgált ismert hatóanyagok gyulladásgátló hatását olyan kísérletben vizsgáljuk, amelynek eredményei jó korrelációban vannak az emberen mutatott hatékonyságggal. A kísérlet lényege az, hogy patkányokon egy, a későbbiekben meghatározott adjuvánssal ízületi gyulladást váltunk ki és ezután azt vizsgáljuk, hogy a kísérleti vegyület hogyan hat e gyulladásra. A Federation Proceedings, 32. kötet 2. szám (1973) szakirodalmi helyen (a cikk címe: „Models used for the study and therapy of rheumatoid arthritis” — Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutica) megállapítják, hogy „a Mycobacterium tuberculosis ásványi olajjal készült szuszpenziójának (adjuváns) intradermális injektálása útján kiváltott patkány-poliarthritis hasznösítható olyan hatóanyagok kiválasztására, amelyek feltételezhetően reumatoid jellegű ízületi gyulladás kezelésére hasznosíthatók”. Patkányokon adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladás Charles River Lewis törszbe tartozó hím patkányok (súlyuk 130-150 g) jobb hátsó lábának talpi részébe szubkután 0,1 ml adjuvánst [Difco-berendezésben hővel elölt, liofilizált Mycobacterium butyricum ásványolajban szuszpendálva 5 mg/ml koncentrációban] injektálunk. Ugyanakkor 20, ízületi gyulladásban nem szenvedő kontrollállatnak ásványi olajat adunk be. Megmérjük ezután a nem injektált bal hátsó láb térfogatát, majd az adjuvánsssal kezelt patkányokat kiválasztjuk és a betegség azonos mértékének megfelelően 10-10-es csoportokba osztjuk. Az ízületi gyulladásban nem szenvedő kontroliállatokat két 10-es csoportba osztjuk. A patkányoknak ezután még ugyanezen a napon, majd 6 egymásutáni napon etetőcsővel orálisan beadjuk a kísérleti vegyületet vagy úgynevezett PVA-gumiarábikumot (1% polivinilalkoholt, 5% amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű gumiarábikumot és 0,5% metil-parabént tartalmazó oldat), az utóbbit 100 ml/testsúlykg dózisban. Az utolsó dózis beadását követően egy nappal a bal hátsó nem injektált láb térfogatát Ugo Basile Volume Differential Meter Model 7101 nevű készüléken megmérjük. ízületi gyulladásos kontroll átlagos lábtérfogata ml-ben ízületi gyulladásos kontroll átlagos lábtérfogata ml-ben kezelt csoport átlagos lábtérfogata ml-ben-----------------------------------------------------------X 100 = ízületi gyulladástól mentes kontroll átlagos lábtérfogata ml-ben = a kontroll átlagos lábtérfogatához képest mérhető százalékos csökkenés A százalékos csökkenés dózisfüggő regresszív vonalait féllogaritmusos papírra felvitt pontokból vizuális becsléssel meghúzzuk és a kontrollcsoport átlagos lábtérfogatának 50%-os csökkenését eredményező dózist, vagyis az EDS0-et megállapítjuk. Néhány találmány szerinti vegyületre vonatkozó adatok az alábbi II. táblázatban találhatók. Látható, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása többszöröse az Aszpirin (acetilszalicilsav) vagy az Ibuprofen [2-(4-izobutil-fenil)- propionsav] hatásának patkányokon adjuvással kiváltott ízületi gyulladás kezelésében. Több találmány szerinti vegyület hatásosabb, mint a Phenylbutazone [3,5-dioxo-l,2- -difenil-4-(n-butil)-pirazolidin] és kettő hatásosabb, mint az Indomethacin [ 1 -(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2- -metil-indol-3-ecetsav] ebben a kísérleti rendszerben. II. táblázat Adjuvánssal kiváltott ízületi gyulladás patkányokon Találmány szerinti kísérleti vegyület (megfelelő példa sorszáma) EDS0 mg/kg-ban 1 > 10 (34%-10 mg/kg) 2 3,7 3 2,3 4 1,3 5 18 6 0,15 7 0,65 8 1,0 9 < 15 (53%—15 mg/kg) 11 1,8 12 < 25 (69%-25 mg/kg) 13 L2 14 ~ 35 15 0,9 16 2,7 17 0,18 18 10 19 2,3 20 3,0 21 14 22 1,3 23 4,8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
