181868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol- származékok előállítására
5 181868 6 miailag tovább modifikálható. így például egy 2 - ( 2 - b r óm-1,1,2-trifluor-etiltio)-csoportot hordozó imidazolok a megfelelő 2-(l,l,2-trifluor-etiltio)-imidazolokká alakíthatók tri-n-ímtil-ón-hidriddel vagy más alkalmas redukálószerrel végzett redukálás útján. A leírásban tehát a tetrafluoretilént és más fluorozott olefineket alkilezőszereknek tekintjük. Az így kapott 4,5-diaril-2-(helyettesített tio)-imidazolok kívánt esetben tovább oxidálhatok a megfelelő szulfoxid- vagy szulfon-származékokká olyan oxidálószereket használva, mint például az m-klór-perbenzoesav [Tweit, R. C. és munkatársa: J. Med. Chem., 16, 1161 (1973)], nátrium-metaperjodát [Leonard, N. J. és Johnson, C. R.: J. Org. Chem., 27, 282 (1962)], hidrogén-peroxid [Kocsergin, P. M. és Scsukina, M. N.: J. Gen. Chem. U. S. S. R., 25, 2289 (1955)] vagy kálium-permanganát [Rapp, K. E. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 72, 3642 (1950)]. Az R4 helyén levő helyettesítő gyakran bevihető az R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek közvetlen alkilezése, acilezése vagy szulfonilezése útján. E reakciót adott esetben egy bázis jelenlétében hajthatjuk végre, bázisként e célra például kálium-karbonátot, piridint, trietil-amint, kálium-terc-butilátot vagy metil-lítiumot használva. A reagáltatást végrehajthatjuk oldószermentesen, magát a reagenst használva oldószerként vagy pedig egy közömbös oldószer, például dimetil-formamid, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, piridin vagy metilén-klorid jelenlétében. A reagáltatás hőmérséklete —78 °C és az alkalmazott oldószer vagy reagens (ha az utóbbi fölöslegét használjuk oldószerként) forráspontja között változhat. A hasznosítható alkilezőszerekre, acilezőszerekre és szulfonilezőszerekre példaképpen említhetjük az alkil-halogenideket (például a metil-jodidot vagy a dimetilaminoetil-kloridot), alkoximetil-halogenideket (például benziloximetil-kloridot), aciloximetil-halogenideket (például a klórmetil-pivalátot), dihidropiránt, 2-klór-tetrahidrofuránt, ldórhangyasav-alkilésztereket (például a klórhangyasav-etilésztert), alkil-izocianátokat (például a metil-izocianátot), dialkilkarbamoil-kloridokat (például a dietilkarbamoil-kloridot), dialkiltiokarbamoil-kloridokat (például a dietiltiokarbamoil-kloridot), alkánsavanhidrideket (például az ecetsavanhidridet), alkanoil-halogenideket (például az acetil-kloridot), aroil-halogenideket (például a benzoil-kloridot), alkánszulfonil-halogenideket (például a metánszulfonil-kloridot) és az arilszulfonil-halogenideket (például a benzolszulfonil-kloridot). Alternatív módon az R4 helyettesítő úgy is bevihető, hogy először egy 4,5-diaril-imidazolt az 1-helyzetű helyettesítő kialakítása céljából egy alkalmas reagenssel, például metil-jodiddal, allil-bromiddal, 2-dimetilaminoetil-kloriddal, benzil-klórmetil-éterrel, dihidropiránnal, 2-klór-tetrahidrofuránnal vagy benzolszulfonil-ldoriddal reagáltatunk, majd az így kapott 4,5-diaril-l-helyettesített-imidazolt egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal, ezután pedig egy fluorozott, alkilszulfenil-halogeniddel, alkil-diszulfiddal vagy alkilszulfonsavanhidriddel kezeljük. Az utóbbi reagensekre jellegzetes példaként említhetjük meg a CF3SCI, CF3SSCF3 és a (CF3S02)í0 képletű vegyületeket. E módszerrel különösen előnyösen állíthatók elő az R4 helyén trifluormetilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek. Az R4 helyén alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek az alábbiakban ismertetett módszerrel is előállíthatok: benzoint vagy egy alkalmas helyettesített benzoint egy N-alkil-tiokarbamiddal reagáltatunk visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott dimetil-formamidban vagy más magas forráspontú poláros oldószerben, amikor is egy megfelelő l-alkil-4,5-diaril-2-merkapto-imidazolt kapunk. A megfelelő Rí csoportot ezután a korábbiakban ismertetett módon visszük be e köztitermékbe. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 1 Benziloximetil4,5-difenil-2- -trifluormetiltio-imidazol 8,8 g (0,04 mól) 4,5-difenil-imidazol, 7,8 g (0,05 mól) benzil-klórmetil-éter és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát 100 ml dimetil-formamiddal készült keverékét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat egyetlen termékfoltot ad, illetve bizonyos menynyiségű kiindulási anyag jelenlétére utal. Eztán a reakcióelegyhez még 7,8 g (0,05 mól) benzil-klórmetil-étert adunk, majd egy éjszakán át keverjük. Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat már csak nyomnyi mennyiségű kiindulási anyagot tud kimutatni. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet háromszor dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat háromszor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Silicar CC-7 márkájú szilikagélből 900 g-on kromatografáljuk, 80 térfogat% toluol és 20 térfogat% etil-acetát elegyével eluálva, amikor is 3,1 g (22,8%) mennyiségben l-benziloximetil4,5-difenil-imidazolt kapunk, amelynek olvadáspontja hexánból végzett átlmistályosítás után 97,5-98,5 °C. Elemzési eredmények a C23H20N2O képlet alapján: számított: C =81,15%, H = 5,92%, N = 8,23%; talált: C =81,33%, H =5,95%, N = 8,43%. Nitrogéngáz-atmoszférában hőpuskával szárított üvegedényben —78°C-on 1,7 g (5 millimól) 1-benziloximetil4,5-difenil-imidazol 25 ml tetrahidrofurán és 25 ml dietiléter elegyével készült oldatához cseppeóként hozzáadjuk 3,75 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldat 25 ml dietiléterrel készült hígítását, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük és ezután 0,8 g (6 millimól) gáz halmazállapotú trifluormetánszulfeiúl-ldoridot (vigyázz - mérgező!) adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet —78 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezt követően pedig 200 ml vízhez adjuk, a vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonát adagolása útján semlege-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
