181868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol- származékok előállítására
3 181868 4 0 0 s II Il II CH2OR7, -cor9, -CN(Ru )2í -CN(R12)2! 0 O O O II Il II II ch2o-c-r8, —CN(R, 3)-CNHR, 3, -CRi 4 vagy -S02R15 csoport, és az utóbbi 9 csoportban Rs metil- vagy etilcsoportot, R7 benzil- vagy 2-metoxi-etilcsoportot, R8 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, R9 benzilcsoportot, R! 1 metil- vagy etilcsoportot, R12 metil- vagy etilcsoportot, R]3 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, Ri4 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, Rj s 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R4 jelentése 0 0 s II II II —COR9, ■-CN(Ri, )2, —CN(R 0 O O II II II-CN(R13 )-CNHR13, —CRi 4 vagy fenil-szulfonilcsoport, akkor n értéke 0 — a fenti követelményeknek teljes mértékben eleget tesznek, vagyis jó gyulladásgátló hatásúak káros mellékhatások nélkül, sőt bizonyos (I) általános képletű vegyületek a gyulladásgátló hatás mellett még fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. Ez az utóbbi hatás különösen előnyös ízületi gyulladás vagy ezzel rokon megbetegedések kezelésében. A fájdalomcsillapító hatású (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók ugyanakkor csupán fájdalom csillapítására is. Az (I) általános képletű vegyületek közül az ízületi gyulladás kezelésében tanúsított kiváló hatásukra tekintettel különösen előnyösnek tartjuk az Rí helyén -CF2CF2H csoportot hordozókat. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben Rí jelentése trifluormetilcsoport. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R2 és R3 egymástól függetlenül adott esetben klór- vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoportot jelentenek. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 alkoxikarbonil-, alkoximetil-, benziloximetilvagy pivaloiloximetilcsoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R! -CF2CF2H csoportot vagy trifluormetilcsoportot jelent, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül adott esetben klórvagy fluoratommal helyettesített fenilcsoport, míg R4 alkoxikarbonil-, alkoximetil-, benziloximetilvagy pivaloiloximetilcsoportot jelent. Különösen előnyös hatásukra tekintettel az alábbi vegyületeket említjük meg: l-benziloximetil-4,5-difenil-2-(l ,1,2,2- -tetrafluor-etiltioj-imidazol, 4,5-difenil-l-etoxikarbonil-2-(l ,1,2,2- -tetrafluor-etütioj-imidazol, 2 1 -benziloximetil-4,5-difenil-2-(l, 1,2,2- -tetrafluor-etilszulfonil)-imidazol, 4.5- difenil-l-(2-tetrahidropiranil)-2- -trifluormetiltio-imidazol, l-etoxikarbonil-4,5-bisz-(4-fluor-fenil)-2- -(1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol, 1 -etoxikarbonil-4(vagy 5 )-(4-fluor-fenil)-5(vagy 4)-fenil-2-( 1,1,2,2-tetrafluor-etiltio)-imidazol és 4.5- bisz-(4-fluor-fenil)-1 - -pivaloiloximetil-2-(l ,1,2,2- -tetrafluor-etilszulfonilj-imidazol. Fájdalomcsillapító hatásukra tekintettel előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 közül legalább az egyik 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent. Az R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek, vagyis a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként hasznosított (II) általános képletű vegyületek az alábbiakban ismertetett módon állíthatók elő. Benzoint vagy egy alkalmasan helyettesített benzoint [amelyek előállítását Ide, W. S., és Buck, J. S. módszerével (Organic Reactions, IV. kötet, 629. o.) végezhetjük] tiokarbamiddal kondenzálunk visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott dimetil-formamidban vagy egy másik magas forráspontú poláris oldószerben, amikor is egy 4,5-diaril-2-merkapto-imidazolt kapunk. Hasonló kondenzációs módszert ismertet Kochergin, P. M. a Zsur. Obscsej Kim., 31, 1093 (1961) szakirodalmi helyen. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy benzoint vagy egy alkalmasan helyettesített benzoint ammónium-tiocianáttal reagáltatunk alacsony hőmérsékleten egy poláros oldószerben, például etanolban vagy 1-propanolban, amikor is szintén egy 4.5- diaril-2-merkapto-imidazolt kapunk. Előállíthatok továbbá 4,5-diaril-2-merkapto-imidazolok úgy is, hogy egy 4,5-diaril-imidazolt elemi kénnel hevítünk 150 °C és 300 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben egy oldószer jelenlétében. Az e célra alkalmas oldószerek közül megemlíthetjük a tetrametilén-szulfont. Ez a módszer analóg azzal a módszerrel, amelyet Elcsov, A. V. és Krivozsejko, K. M. a Zsur. Obscsej. Kim., 2, 189 (1966) szakirodalmi helyen 1-metil-benzimidazol 2-merkapto-l-metil-benzimidazollá való átalakítására ismertetnek. Egy 4,5-diaril-2-merkapto-imidazolra ezután egy megfelelő Rí helyettesítőt alkilezéssel vihetünk fel, alkilezőszerként például etil-jodidot vagy 2,2,2-trifluoretil-triklórmetánszulfonátot használva. E módszereket, illetve más alkilezőszerek alkalmazását a kiviteli példákban fogjuk részletesen ismertetni. Egy 4,5-diaril-2-merkapto-imidazol reagáltatható tetrafluoretilénnel is megfelelő 4,5-diaril-2-(l,l,2,2- -tetrafluor-etiltio)-imidazol-származékok előállítása céljából. Tetrafluoretilén és más fluorozott olefinek hasonló addíciós reakcióit ismertetik England, D. C. és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 82, 5116 (1960), illetve Rapp. K. E. és munkatársai a J. Am. Chem Soc., 72, 3642 (1950) szakirodalmi helyen. Bizonyos esetekben a polihalogén-alkilcsoport ké-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
