181861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-es helyzetben oxigént tartalmazó csoportot viselő pregnán-származékok előállítására
15 181861-19,21-diacetátból, op.: 149-150°. (Ezt a kiindulási anyagot állíthatjuk elő például az 1. példában említett 19,2 l-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19,21 -diacetát kezelésével, azonos súlyú 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal etil-acetát-oldatban 10 órán át reagáltatva szobahőmérsékleten). lb) példa Az 1. és az la) példával analóg módon 1,0 g 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-acetátot (lásd 2. példa) 1,1 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon 15 ml etanollal készített elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk és a fentiekben leírtakkal azonos módon dolgozzuk fel, ekkor a 19,21-dihidroxi-pregna-l,4,6- trién-3,20-dion-19-acetátot kapjuk, op.: 116-118°. 2. példa 1,4 g, az 1. példában leírt módon nyert 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-03,20-dion-diacetát 80 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel készült oldatát, az elegyet argonatmoszférában 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk, a szerves részt vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1 :1 arányú elegyét használjuk, ily módon 19,21-dihidroxi-pregna-4,6- -dién-3,20-dion-l9-acetátot nyerünk, amely diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 100-103 °C-on olvad. Ezzel teljesen analóg módon lehet előállítani az l)a példa szerinti eljárással előállított 19,21-dihidroxi-pregna-l,4,6-trién-3,20-dion-19,21-diacetátnak megfelelő 19-acetátot, op.: 116-118°. 3. példa 100 mg 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-diacetát 6,5 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 211 mg nátrium-hidrogén-karbonát 2,6 ml vízzel készült oldatát, majd az elegyet 3 órán át forraljuk. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot diklór-metánban feloldjuk, az oldatot 15%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékol hexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyében feloldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Az oldószer ledesztillálása után a terméket diklór-metán, dietil-éter és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont nyerünk, op.: 161—164 °C. 3a) példa A fentiekkel megadott körülményekkel azonos módon és azonos súly- illetve térfogatmennyiségekkel ugyanazt a végterméket kapjuk a következő észterekből: 19-monoacetát, 21-monoacetát, 21-monopivalát, 19-acetát-21-propionát, 19-acetát-21-valeriánát, 19- -acetát-21-pivalát, 19-acetát-21-benzoát, 19-formiát-21-benzoát, 19-butirát-21-acetát és 19,21-dibutirát. 16 4. példa 500 mg 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-acetát, 14 ml metanol és 0,8 ml tioecetsav elegyét 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük, és zavarosodásig vizet adunk hozzá. Ezután csökkentett nyomáson, 45 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten ledesztilláljuk az oldószert, és a száraz maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként hexán és aceton 4 :1 arányú elegyét használjuk. Dy módon kromatográfiásan egységes 7a-acetilmerkapto-19,21 -dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-l 9- -acetátot nyerünk, amelyet vizes metanolos oldatának fagyasztva szárítása útján amorf formában kapunk. Infravörös spektrum (diklór-metán): 3460, 2950, 1740, 1690, 1670, 1625, 1385, 1365, 1355. 1335, 1230, 1120, 1080, 1040,955,910 cm-1. Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a) a 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dionból a 7a-acetiltio-19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-diont amorf anyagként, amelynek infravörös spektruma - a hiányzó 19-acetil-csoport sávjainak kivételével - a fentiekben leírt 19-acetát sávjaival azonosak és b) a 21 -hidroxi-19-metoxi-pregna-4,6-dién-3,20- -dion-21-acetátból kiindulva, az amorf 7a-acetilmerkapto-21- hidroxi-19-metoxi-pregn-4-én-3,20-dion-21- -acetátot (vizes metanolból kicsapva); [a]D = +78° (c = 0,5, kloroform). Infravörös spektrum (diklór-metán): 2950, 1745, 1720, 1690, 1670, 1620, 1375, 1360, 1235, 1120, 1085, 965 cm"1. 5. példa 0,6 g 6/3,19-epoxi-21 -hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-21-acetát és 1,3 g p-toluol-szulfonsav és 26 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 5,2 g ecetsav-anhidridet, az elegyet 16 órán át 45 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd kevertetés közben 13,5 g nátrium-acetát 130 ml vízzel készült, jéghideg oldatára öntjük. Elválasztjuk a szerves részt, a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített szerves részeket vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül megint vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként nyert nyersterméket diklór-metán és dietiléter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 19,21-dih i d roxi-pregna4,6-dién-3,20-dion-19,21 - diacetátot nyerünk, op.: 152-154 °C. A fent leírttal analóg módon eljárva és ecetsav-anhidrid helyett vajsavanhidridet használva nyerjük a 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-butirát-21-acetátot. 5 1Û 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 «
