181861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-es helyzetben oxigént tartalmazó csoportot viselő pregnán-származékok előállítására
17 18186 18 6. példa a) 34 g káliumból és 980 ml tercier-butanolból argó n -a tmoszférában kálium-tercier-butilát-oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz argon-atmoszférában, kevertetés közben, szobahőmérsékleten gyorsan hozzácsepegtetjük 45 g 3,3-etilén-dimerkapto-19-hidroxi-androszta-4,6-dién-17-on 1000 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát. Az elegyet negyedórán át kevertetjük, majd 25 °C hőmérsékleten, másfél óra alatt hozzácsepegtetjük 35,5g tozil-metil-izocianid 1000 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát. Utána még egy órán át keverjük az elegyet, majd jeges vízre öntjük. Leválasztjuk a szerves részt, a vizes részt diklór-metánnal kirázzuk, és az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 :1 arányú elegyét használjuk. Dy módon 24 g 3,3-etüéndimerkapto-170-ciano-androszta-4,6-dién-19-olt [op„: 180-181 °C, diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből egyszer átkristályosítva, [a]D=+162° (c = 0,14, kloroform)] és 12 g 3,3- -etiléndimerkapto-17a-ciano-androszta-4,6-dién-l 9-olt [op.: 211-213 °C, diklór-metán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva, [a]D=+61° (c = 0,48, kloroform)] nyerünk. b) 24 g 3,3-etiléndimerkapto-17|3-ciano-androszta-4,6-dién-19-ol 450 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához —20 °C hőmérsékleten, kevertetés közben hozzácsepegtetünk 400 ml 20%-os toluolos izobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további egy órán át kevertetjük. Utána jeges vízre öntjük, sósavval megsavanyítjuk, és egy órán át kevertetjük. Diklór-metánban felvesszük a terméket, az oldatot vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd megint vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 95 :5 arányú elegyét használjuk. Dy módon 3,3-etiléndimerkapto-19-hidroxi-androszta-4,6-dién-170-karbaldehidet nyerünk, op.: 165- -166 °C (diklór-metán és düzopropil-éter elegyéből átkristályosítva, [a]D = + 198° (c = 0,474, kloroform). c) 6,7 ml formaldehid-dimetil-tioacetál-S-oxid (metil-merkaptometil-metil-szulfoxid) 80 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához argon-atmoszférában, -20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 13,5 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot, oly módon, hogy az elegy hőmérséklete eközben ne haladja meg a —17 °C-ot. Ezután az elegyhez fél óra alatt hozzácsepegtetjük 13 g 3,3-etilén-dimerkapto-19- -hidroxi-androszta-4,6-dién-17|3-karbaldehid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az elegyet még fél órán át kevertetjük. Utána jég és víz elegyére öntjük, és a terméket etil-acetátban felvesszük. Az egyesített szerves részeket vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal, végül megint vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztüláljuk. A maradékot szilikagélen oszlop-kromatografáljuk. Eluensként először hexán és etil-acetát 1 :1 arányú elegyét használjuk, ennek során reagálatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza. 5 Ezután etil-acetát és aceton 2 :1 arányú elegyével folytatjuk az elúciót, ennek során a 3,3-etiléndimerkapto-21 -/metilszulfonil-21/-metilmerkapto- pregna-4,6-dién-19,20/-diol izometjeinek kristályos keverékét nyerjük, amelyet az izomerek szétválasztása 10 nélkül, közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben. d) 15,9 g a c) pontban leirt módon nyert izomerúegy 960 ml acetonnal készült oldatához hozzá-15 adunk 42 ml vizet, 12 g higany(II)-kloridot és 12 g kadmium-karbonátot, az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szilikagél (Kieselguhr) rétegen átszűrjük, és a szűrőréteget diklórmetánnal kimossuk. Az egyesített szűrletről és mo- 20 sófolyadékról ledesztilláljuk az oldószert. A maradékként nyert 19,20£-dihidroxi-21|-metilszulfinil- 21 |-metilmerkapto-pregna-4,6-dién-3-on izomerjeinek nyers elegyét közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. 25 e) a d) pontban leírt módon nyert izomerelegyet feloldjuk 300 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 50 ml 5 normál sósav-oldatot, és az elegyet 13 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, Utána 2 liter 30 jeges vízre öntjük, és a terméket diklór-metánban felvesszük. Az egyesített szerves részeket hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vízsugár- 35 szivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként hexán és aceton 2 :1 arányú elegyét használjuk. Dy módon 19,21-dihidroxi-pregra-4,6-dién-3,20-diont nyerünk, amely aceton és 40 hexán elegyéből átkristályosítva 163—165 °C-on olvad, és az 1. és 3. példában leírt termékkel azoros. 4i 7. példa 386 mg 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion- 9-acetát 3 ml piridinnel készült oldatához 1,5 ml benzoil-kloridot adunk, az elegyet fél órán át szoba- 50 hőmérsékleten áUni hagyjuk, majd jeges vízre öntjük. A vizes elegyet negyedórán át kevertetjük, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt hígított nátrium-karbonát-oldattal, utána 1 normál sósavoldattal és végül vízzel mossuk, nátrium-szulfáton 55 megszárítjuk, és az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers terméket diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből ái kristályosítjuk, ily módon 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-l 9-acetát-21 -benzoátot nyerünk, 60 op.: 120-121 °C. A fent leírtakkal analóg módon eljárva, a fentivel azonos súlymennyiségű fenti 19-acetátot és reagenseket használva nyerjük a 19,21-dihidroxi-pregna-4,6- 65 -dién-3,20-dion következő észtereit: 9
