181861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-es helyzetben oxigént tartalmazó csoportot viselő pregnán-származékok előállítására
23 181861 24 kében szuszpendálunk, és stancolással (lyukasztva formázással) zselatin kapszulákba töltjük. A zselatin-hüvely összetevői: körülbelül 71% zselatin, körülbelül 28% glicerin (85%-os) és körülbelül 1% titán■dioxid, valamint 0,3% p-hidroxi-benzoesav-propil-észter. A kapszula mérete: 4 mm (hosszúkás forma). 15. példa 100 mg hatóanyagot, például 19,21-dihidroxi* -pregna-4,6-dién-3,20-diont, vagy ennek 19-acetátját vagy 19,21-diacetátját tartalmazó filmdrazsékat a következőképpen állítunk elő: összetétel egy fílmdrazsémagra Hatóanyag, mikronizált 100,0 mg Polietilén-glikol 6000 52,0 mg Kolloid kovasav 5,0 mg Sztearinsav 3,0 mg 160,0 mg 10 000 drazsémag előállítása 1,0 kg mikronizált hatóanyagot 0,52 kg polietilén-glikol és 0,05 kg, 200 m2 /g fajlagos felületű, kolloid kovasav ömledékével összekeverünk, és kihűlés után a keveréket egy 1 mm nyílásméretű szitán áttörjük. A granulátumot összekeverjük 0,03 kg por alakú, szitált sztearinsawal, és enyhén domború, 160 mg egyedi súlyú tablettákká préseljük. 30 000 filmdrazsé előállítása Egy 45 cm átmérőjű drazsírozó üstben 4,8 kg drazsémagot 2% szuszpendált talkumot tartalmazó, 2%-os, 6 centi-Poise viszkozitású, desztillált vízzel készült hidroxi-propil-metil-cellulóz-oldattal permetezünk be folyamatosan, 35 °C hőmérsékletű levegő egyidejű befúvatása közben, mindaddig, amíg a drazsémagokon 5 mg súlyú lakkréteg nem keletkezik. A példák szerinti eljárással az I általános képletű vegyületek előállításakor a kitermelés az elméleti hozam 50—90%-a. 16. példa 15,0 g 3,3-etilénditío-19,21-dihidroxi-pregna-4,6- -dién-20-on-19,21-diacetát 960 ml acetonnal készített oldatát 42 ml vízzel, 12 g higany(II)-kloriddal és 12 g kadmium-karbonáttal elegyítjük, 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és kovasavgél-rétegen leszívatjuk. A szilárd anyagot metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot az eredeti szűrlettel egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, hexán-etilacetát 3 :1 arányú elegyével eluáljuk és tisztított 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20- -dion-diacetátot kapunk, amely további feldolgozásra (lásd 3. példa) alkalmas. Op.: 152-154° (metilénklorid és éter elegyéből kristályosítva). Ezzel analóg módon a megfelelő 3,3-etilénditiovegyületekből knndulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion, op.: 161-164°; és a következő észtereket: 19-acetát, op.: 100—103°; 21-acetát, op.: 190—192°; 19-acetát-21-benzoát, op.: 120-121°; 19-acetát-21-propionát (olaj); 19-acetát-21-valeriánát (olaj); 19-acetát-21-pivalát (olaj); 19,21-dibutirát (amorf termék); 19-butirát-21-acetát (olaj); 21-pivalát, op.: 173-174°; 19-formiát-21 -benzoát, op. : 145-148° ; és 21 -hidroxi-19-metoxi-pregna-4,6-dién-3,20- -dion-21-acetát, op.: 159-161°; [aj20 = +176° (c = 0,5, kloroform). A fenti amorf illetve olajos termékek infravörös spektrummal jellemezhetők, lásd 7. példát. 17. példa 1,55 g 3,3,20,20-bisz-etiléndioxi-pregu4,6-dién-19,21-diói, 130 ml dioxán és 13 ml In sósav elegyét 24 órán át keverjük, ezt követően vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid-dietiléter-diizopropiléter elegyéből átkristályosítjuk és 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, op.: 161 — -164°. 18. példa 200 mg 19,21-dihidroxi-17a-pregna-4,6-dién-3,20- -dion 50 ml metanollal készített oldatához 100 mg kálium-karbonát 5 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk és ezt követően 5 órán át argonatmoszférában visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet rotációs bepárlóban betöményítjük, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal felvesszük a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk. Toluol-aceton 4 :1 arányú elegyével eluáljuk, kloroform-etilacetát elegyéből átkristályosítva 52 mg 19,21 -dihidroxi-17a-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, op.: 192—195°. Az oszlop további eluálásával - azonos oldószereleggyel - 103 mg 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, ezt aceton-etilacetát elegyéből átkristályosítjuk és a kapott termék 162-165°-on olvad. 19. példa 860 mg 19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19,21-diacetát, 6 ml dimetoxi-propán, 4 ml N,íMi= metil-formamid, 30 mg pirídm-hMioMcsé fe : .3 metanol elegyét 4 órán át forraljuk hűtő alatt. Ezután az elegyet szobahőmm&lerre hűtjük, és 0,5 ml piridin beadagolása síin keverés közben 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A keverést hűtés közben 15 percen keresztül 5 10 15 26 2.; 30 35 (0 45 50 55 60 65 12
