181857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-acil-N-(szubsztituákt)-alkil-aminolakánsavak előállítására
13 181857 14 A farmakológiai tulajdonságok meghatározását a következő módszerekkel végezzük: Befolyás a narkotizált patkányok pankreász- és epekiválasztására Kísérleti végrehajtása: Hím Sprague-Dawley-patkányokat (250—300 g testsúly) 1,2 g/kg uretánnal intramuszkulárisan narkotizálunk. Ezután a hasüreget mediálisan felnyitjuk, a ductus choledochus-t a duodenumba torkollásához közel, kissé a felett, valamint a májkapuhoz közel elkötjük, mindkét útszakaszt a máj irányában katéterezzük. Mivel a patkánynál minden pankreász-csatorna a ductus choledochus középső szakaszába torkollik, ily módon a distalis (elkötött) útszakaszból a pankreász-szekrétumot és a ductus choledochus proximalis részéből az epét elkülönítve vezethetjük el. A kiválasztott pankreász- és epeváladékot 30 perces időközökben a vizsgálandó vegyületek intraduodenalis (V. jugularis externa) beadása előtt 2 órától kezdve és utána 3 órán át meghatározzuk (beadott folyadéktérfogat 5 ml/kg). Az állatok testhőmérsékletét hőpárna és besugárzás segítségével 36-38 °C-on tartjuk. A hőmérsékletet rektálisan ellenőrizzük. Kiértékelés: A hatóanyag beadása utáni 30 perces frakciók folyadéktérfogatait mindenkor a hatóanyag beadása előtt kivált epe-, illetve pankreász-váladék mennyiségére vonatkoztatjuk (= 100%, a két utolsó mérés középértéke). A pankreász-, illetve epekiválasztás maximális százalékos növekedését az adag függvényében ábrázoljuk és abból az ED5 0 értéket interpolálással állapítjuk meg. Az antihepatotoxikus hatás vizsgálata CQ4-gyel károsított májú patkányok hexobarbítállal előidézett alvási időtartamának befolyásolása. A kísérlet végrehajtása: Vogel és szerzőtársai szerint [Arneim. Forsch. 25 (1975) 82] étien nőstény Sprague-Dawley patkányokon (190+- 10 g testsúly, 10 állat/dózis] széntetraklorid orális adagolásával (0,15mg/kg CC14, 2,5 ml/kg olívaolajban) májsejt-károsodást idézünk elő, amelynek mértékét a hexobarbitalnátrium-mal előidézett (50 mg/kg i.v; farokvéna, injekciós időtartam 45—60 sec/alvási időtartam meghosszabbodása alapján határozzuk meg, 47 órával a CG4 beadása után. A vizsgálandó vegyületeket 1 órával a CG4 beadása előtt orálisan adjuk be, 10 ml/kg folyadéktérfogatban. Kiértékelés: A vizsgálandó vegyületek (nátriumsók, vizes oldatban) antihepatotoxikus hatását úgy határozzuk meg, hogy mérjük a CG4-gyei májsejtkárosított patkányok alvási időtartamának százalékos csökkenését a kezelt csoportoknál, a CC14-kontrollcsoport alvási időtartamának meghosszabbodásához (=100%) viszonyítva. Az EDS0 értéket intrerpolálással határozzuk meg a dózis-hatásgörbéből. A toxicitás meghatározása: \ toxicitási vizsgálatokat nőstény NMRI-egerekkel végezzük (testsúly 22-26 g). Az állatok (5 állat adagonként) táplálékot és vizet tetszés szerinti mennyiségben kapnak. A vizsgálandó anyagokat különböző adagokban intraperitoneálisan adjuk be. A megfigyelési időtartam 14 nap. A DL50, tehát az az adag, amelynél az állatok 50%-a elpusztul, a dózis-hatásgörbéből grafikusan megállapítható. A találmány szerinti eljárással előállítható I, illetve Ix, Ixx, Ixxx, ixxxx általános képletű vegyületekből és/vagy szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett, farmakológiailag elviselhető sóikból önmagában ismert módon gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Ezek a gyógyszerkészítmények a találmány szerinti új vegyületeket mint olyanokat, vagy egyéb, alkalmas gyógyszergyártási hordozóanyagokkal képezett kombinációk alakjában tartalmazhatják. Ha e gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban használt hordozóanyagokat is tartalmaznak, akkor a készítmény hatóanyag-tartalma 1-95, előnyösen 15-85 súlyszázalék. A gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban, bármely kívánt alakban, például szisztémiásan alkalmazhatók azzal a feltétellel, hogy megfelelő vér-, szövet- vagy lokálkoncentráció fenntartását biztosítjuk. Ez orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolt dózisokkal érhető el. A gyógyszerkészítmény hatóanyaga egységdózisokra van beállítva, amelyek a kívánt adagolást biztosítják. Az egységdózis lehet tabletta, drazsé, kapszula, kúp vagy mért térfogatú por, granulátum, oldat, emulzió, szuszpenzió, szol vagy gél. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amennyiben egységdózisokba vannak kiszerelve és például embergyógyászati célokat szolgálnak, akkor kb. 0,5-1000 mg, előnyösen 1-500 mg, különösen 5-400 mg hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítmények általában a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagból és nem toxikus, gyógyászatiig elviselhető gyógyszerhordozóanyagból állnak, és adalék- vagy hígítóanyagokkal s?;ilárd, félig szilárd vagy folyékony alakban vagy kapszula alakban, bevont tabletta alakjában, zacskóban vagy valamely más tartály-alakban vannak kiszerelve. Hordozóanyagként szolgálhat például a testben történő gyógyszerfelvételt elősegítő anyag, valamely formulálószer, édesítőszer, íz-módosító szer, színező- vagy konzerválóanyag. A találmány szerinti acilhidrokarbilaminoalkánsavakon és/vagy sóikon kívül a gyógyszerkészítmények egy vagy több, egyéb farmakológiailag aktív anyagot is tartalmazhatnak, így savmegkötő szereket, például alumíniumhidroxidot, magnéziumaluminátot, nyugtátokat, mint benzodiazepineket, például diazepamot; görcsoldó szereket, például bietamiverint, camylofint, antikolinergikumokat, mint például oxyphéncyclimint, phencarbamidot; habzásgátló szert, például dimetilpolisziloxánt; laxantiákat, például bisacodylt; duzzasztószert: adott esetben fermenteket, gallensavakat, antibiotikumo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
