181847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2béta,16béta-bisz-piperidino-androsztánok 16béta-mono-kvaterner ammónium-származékai vízben nem bomló savaddíciós sóinak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

181847

Bejelentés napja: 1979. IX. 04.

Nagy-Britanniái elsőbbsége: 1978. IX. 05. (35667/78)

0RSZAG08

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1983. II. 28. Megjelent: 1985. VI. 28.

(AO-484)

Nemzetközi osztályozás:

NSZO3 :

C 07 J 43(00

Szabadalmi Tár. '

j#

TULAJDOW£_

F eltalálok: Szabadalmas:

Cailyle lan Ciaig vegyész, Hamüton, Sleigh Thomas vegyész, Wishaw, Savage AKZON. V.,

David Samuel vegyész, Glasgow, Nagy-Britannia Arnhem, Hollandia

Eljárás a 2/3, 16/3-bisz-piperidino-androsztánok 16/3-mono-kvaterner -ammónium -származékai vízben nem bomló savaddiciós sóinak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására

1

A találmány tárgya eljárás a 2/3,16/3-bisz-piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-3a-észterek és

2/3, 160-bisz-piperidino-3a, 17/3-dihidroxi-5a-androsztán- 3a, 17/3-diészterek új származékainak előállítására.

Az 1 138 605 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert, hogy a 2/3,16/3-bisz-piperidino-3a,170- dihidroxi-5a-androsztán-3a,l 7/3-diészterek bisz-kvatemerammónium-vegyületei nagy aktivitású neuromuscularis (ideg-izom-) blokkolószerek.

A Journal of Med. Chemistry 16, 1116 (1973) irodalmi helyen ismertetettek szerint a 2/3,16/3-bisz-piperidino- 3a, 17/3-dihidroxi-5a-androsztán-3a, 17/3- -diészterek 16-mono-kvatemer-ammónium-vegy ületei a megfelelő bisz-kvatemer-vegyületekkel azonos hatásúak.

2/3,16|3-bisz-piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-3a-észterek 16-mono-kvatemer-, illetve bisz-kvaterner-vegyületeit ismerteti az 1 454 749 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás.

A fenti mono- és diészterek 16-mono-ammónium-származékai a megfelelő bisz-kvatemer-ammónium-vegyületekkel szemben egyre nagyobb jelentőségre tettek szert gyorsabb hatásuk és rövidebb hatástartamuk, valamint annak következtében, hogy nincs kardiovaszkuláris mellékhatásuk. A vegyületek gyorsabb hatása és rövidebb hatástartama műtétek során jelentős előnyökkel jár.

Ugyanakkor a 2/3,16/3-bisz-piperidino-3a, 17/3-dihidroxi-5a-androsztán-3a,17/3-diészterek és a meg-2

felelő 17/3-szubsztituálatlan-3a-monoészterek 16-mono-kvaterner-ammónium-vegyületei a bisz-kvatemer-ammónium-vegyületekkel ellentétben vízben oldva azonnal bomlanak, és így vizes injekciós készítmé- 5 nyékben nem alkalmazhatók.

Tekintettel arra, hogy a sebészeti beavatkozások esetén főként neuromuscularis blokkoló szereket alkalmaznak, amelyeket injekciós készítmény formájában adagolnak, a 2)3,16(3-bisz-piperidino-3a, 17(3- di- 10 hidroxi-5a-androsztán-3a,17/3-diészterek és a megfelelő 17/3-szubsztituálatlan-3a-monoészterek 16- - m o no-kvaterner-ammónium-vegyületeit tartalmazó stabil vizes injekciós készítmények alkalmazása igen előnyös lenne.

15 Meglepő módon azt találtuk, hogy a 2/3,16/3-bisz-piperidino-3a,17/3- dihidroxi-5a-androsztán-3a,l7(3- -di-(rövidszénláncú-alifás) észterek, illetve a 2/3,16/3-bisz- piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-3a-rövidszénláncú-észterek 16-mono-kvaterner-ammó- 20 nium-származékainak savaddiciós sói vizes oldatokban olyan mértékben stabilak, hogy stabil vizes injekciós készítményekké alakíthatók.

25 A találmány szerinti új származékok az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói. A képletben

R jelentése hidrogénatom vagy —OR2 -csoport,

30 Rí és R2 jelentése 1—6 szénatomos alifás karbon-181847